固态发酵副干酪乳杆菌培养物如何缓解结肠炎？新研究揭示“菌-代谢-免疫轴”调控机制

近期，华中农业大学农业微生物资源发掘与分子调控全国重点实验室的研究团队在国际顶级期刊《Advanced Science》上发表了题为“Fermented Lacticaseibacillus Paracasei Cultures Ameliorate Colitis by Modulating Microbiota-Derived Tryptophan Metabolism and Macrophage Polarization”的研究论文。该研究系统解析了一种通过高密度固态发酵获得的副干酪乳杆菌培养物（PYW）缓解结肠炎的多层次机制，首次阐明了其“活菌-代谢物-基质成分”三元复合体系在调控肠道菌群、色氨酸代谢及宿主免疫应答中的协同作用，为炎症性肠病（IBD）的干预提供了全新策略。

【研究背景】：IBD治疗困境与固态发酵益生菌制剂的机遇

IBD作为一种慢性、复发性胃肠道炎症性疾病，影响着全球超过680万人。其核心病理特征包括肠道屏障破坏、免疫失调和肠道菌群紊乱。然而，现有主流疗法（如抗TNF-α抗体）的原发性不反应率高达40%，五年内复发率超过70%，无法有效解决IBD背后的菌群驱动性免疫失衡问题。

尽管益生菌和粪菌移植（FMT）显示出潜力，但活菌在胃酸和胆汁中的存活率低、宿主定植差异大等问题限制了其应用。后生元（灭活菌体及其代谢产物）虽具稳定性和安全性优势，但传统固态发酵（SSF）所得产品菌密度低，且热灭活过程会破坏活菌与代谢物的潜在协同效应。因此，开发含有高密度活菌及其活性代谢物的新型固态发酵产品，并阐明其多靶点协同机制，成为该领域的重要突破口。

 【研究成果】：从“活菌阈值”到“菌群-代谢-免疫轴”的全链条解析

研究团队采用麦麸固态发酵体系制备了高密度副干酪乳杆菌培养物（PYW），并与热灭活后生元（SPYW）进行系统比较，结合抗生素清除、粪菌移植、代谢物补充及巨噬细胞模型，揭示了PYW缓解结肠炎的多层次机制。

1.活菌是疗效核心：高密度阈值不可或缺

在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，PYW（含≥5×10¹⁰ CFU/g活菌）在缓解体重下降、疾病活动指数（DAI）、结肠缩短及组织病理损伤方面均显著优于热灭活SPYW。通过向SPYW中回补不同剂量的活菌，证实只有当活菌负荷达到5×10¹⁰ CFU/g时，才能重现PYW的完整保护效果。这表明足量活菌是PYW发挥协同治疗作用的核心驱动力。

2. 重塑菌群结构：并非追求多样性，而是“扰动后重建”

16S rRNA测序显示，PYW并未显著提高菌群α-多样性，但引起了菌群β-多样性的实质性重构：显著富集了norank_f_Muribaculaceae和Lacticaseibacillus等有益菌属，同时抑制了条件致病菌Parasutterella和Enterococcus。研究提出，高剂量活菌诱导的“建设性扰动”为有益菌的定植创造了生态位，这种“先破后立”的策略可能比单纯追求多样性更具治疗意义。

3. 调控色氨酸代谢：富集ILA和IAA，激活AhR通路

非靶向及靶向代谢组学分析表明，PYW显著重塑了小鼠肠道的色氨酸代谢网络，尤其富集了吲哚-3-乳酸（ILA）和吲哚-3-乙酸（IAA）两种关键代谢物。这些代谢物作为芳香烃受体（AhR）的内源性配体，显著激活了AhR信号通路，上调下游靶基因Cyp1a1表达，并增强了肠道屏障蛋白（ZO-1、Claudin-1、Occludin）和黏液分泌（Muc2）。

4. 粪菌移植与代谢物回补：验证因果链条

抗生素清除实验表明，PYW的疗效完全依赖于完整肠道菌群的存在。而将PYW处理小鼠的粪菌移植给结肠炎小鼠，或直接外源补充ILA/IAA，均能显著复制PYW的抗炎效果，包括激活AhR、修复屏障及抑制炎症。这证实了“PYW→重塑菌群→富集ILA/IAA→激活AhR”的因果链条。

5. 调控巨噬细胞极化：抑制TLR4/NF-κB/MAPK通路

在LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞模型中，ILA和IAA处理显著降低了M1型标记物（CD86、iNOS）表达，上调了M2型标记物（CD206、Arg1），驱动巨噬细胞向抗炎表型转化。机制上，ILA/IAA通过抑制TLR4受体表达，阻断下游NF-κB p65和p38 MAPK的磷酸化，从而实现了对炎症信号通路的精准抑制。

 【总结与展望】

图1：PYW缓解结肠炎的机制示意图。（源自Zhang et al., Advanced Science, 2026）

本研究清晰表明，基于麦麸固态发酵的高密度副干酪乳杆菌培养物（PYW）通过“活菌-代谢物-基质”三元协同，系统性地调控“肠道菌群-色氨酸代谢-宿主免疫”轴，从而有效缓解结肠炎。其核心创新在于：首次提出了高密度活菌的“建设性扰动”概念，并完整验证了从菌群重塑、代谢物富集到AhR激活及巨噬细胞极化的全链条机制。

该成果为开发下一代针对IBD的复合益生菌/后生元制剂提供了坚实的理论依据和新的研发方向。PYW因其明确的菌群靶向性和多组分协同特征，在功能性食品、医疗食品及益生菌药物领域具有广阔的应用前景。未来的研究需进一步评估其长期生物安全性和在不同IBD亚型中的疗效，并推动临床转化。

【参考文献】：Zhang H, Sun J, Zheng X, et al. Fermented Lacticaseibacillus Paracasei Cultures Ameliorate Colitis by Modulating Microbiota-Derived Tryptophan Metabolism and Macrophage Polarization[J]. Advanced Science, 2026: 2513920.