睡眠作为维持人体正常生理功能的核心过程，其紊乱不仅会导致日间困倦、注意力下降，更可能诱发多种神经精神疾病。长期以来，睡眠调控的研究多聚焦于大脑中枢神经回路，而外周组织信号对睡眠的影响却常被忽视。近日，由中国多所科研机构联合开展的研究，首次明确了肠道菌群及其代谢产物在失眠发生发展中的关键作用，揭开了“肠-脑轴”调控睡眠的全新机制。

肠道菌群：睡眠稳态的“隐形调节器”

为探究肠道菌群对睡眠的影响，研究人员对SPF小鼠和无菌（GF）小鼠进行了24小时脑电（EEG）和肌电（EMG）记录。结果显示，肠道菌群缺失会显著改变小鼠的睡眠结构：与SPF小鼠相比，GF小鼠在光照期（小鼠静息期）觉醒时间减少10.45%，黑暗期（小鼠活动期）觉醒时间增加10.36%，黑暗期非快速眼动（NREM）睡眠减少17.19%，光照期快速眼动（REM）睡眠增加18.20%。

进一步的睡眠剥夺实验更具启示意义：小鼠经6小时睡眠剥夺后，通常会出现NREM睡眠反弹，这一过程被称为睡眠稳态。但GF小鼠在睡眠剥夺后的恢复睡眠时长显著缩短，且在恢复期的黑暗阶段，觉醒时间较SPF小鼠分别增加21.45%（ZT12-18）和21.26%（ZT18-24），NREM睡眠则相应减少。这表明，肠道菌群对于维持正常的睡眠结构和睡眠稳态至关重要。

丁酸：肠道菌群调控睡眠的“关键信使”

肠道菌群通过代谢产物与大脑沟通，短链脂肪酸（SCFAs）是其中的核心介质。研究人员通过靶向代谢组学分析发现，睡眠剥夺后，SPF小鼠粪便和下丘脑中的多种代谢产物发生显著变化，而GF小鼠无此差异，最终锁定丁酸为肠道菌群调控睡眠的关键代谢物。

实验证实，睡眠剥夺会显著降低SPF小鼠粪便、下丘脑及血清中的丁酸水平，而GF小鼠的丁酸水平不受睡眠剥夺影响。为验证丁酸的作用，研究人员给SPF小鼠口服丁酸前体三丁酸甘油酯（可在体内缓慢释放丁酸），结果显示，小鼠在给药后的10小时内，觉醒时间减少39.50%，NREM睡眠增加100.05%，REM睡眠增加77.99%，睡眠结构得到显著改善。而另一种短链脂肪酸戊酸则无此效果，表明丁酸在睡眠调控中具有特异性作用。

作用机制：抑制食欲素神经元，解锁睡眠开关

下丘脑是睡眠-觉醒调控的核心脑区，其中外侧下丘脑（LH）的食欲素神经元是维持觉醒的关键。研究人员发现口服三丁酸甘油酯后，小鼠LH区域的神经活性显著降低，其中食欲素A神经元的激活数量大幅减少，而黑色素浓缩激素（MCH）神经元活性无明显变化。

进一步实验证实，三丁酸甘油酯可降低LH食欲素神经元的Ca²⁺瞬变频率，使神经元静息膜电位更负，动作电位阈值升高，从而抑制神经元兴奋性。更重要的是，通过化学遗传学方法激活食欲素神经元后，三丁酸甘油酯的促睡眠作用被显著阻断，明确了丁酸通过抑制食欲素神经元活性调控睡眠的核心机制。

临床关联：失眠患者的肠道菌群与丁酸异常

为验证动物实验结果的临床意义，研究人员对失眠患者和健康对照者的肠道菌群及血清代谢物进行了分析。宏基因组测序显示，失眠患者肠道菌群的α多样性（Chao1、Simpson、Shannon指数）显著低于健康对照，39种产丁酸菌的丰度明显下降，而健康对照仅1种产丁酸菌丰度降低。

多导睡眠监测（PSG）与菌群的相关性分析发现，19种产丁酸菌的丰度与睡眠参数密切相关。同时，失眠患者的血清丁酸水平显著低于健康对照，进一步证实肠道菌群紊乱导致的丁酸代谢异常与失眠密切相关。

因果验证：菌群移植与丁酸干预的治疗潜力

为明确肠道菌群紊乱与失眠的因果关系，研究人员将失眠患者和健康对照者的粪便菌群分别移植给无菌小鼠。结果显示，接受失眠患者菌群移植的小鼠（FMT-IN组），在光照期觉醒时间增加26.17%，NREM睡眠减少7.08%，出现明显的失眠样行为，且血清丁酸水平显著下降，LH食欲素神经元激活数量增加。

而给FMT-IN小鼠口服丁酸钠3周后，其失眠样行为得到显著改善：光照期觉醒时间减少13.27%，NREM睡眠增加7.71%，同时肠道菌群结构得到调控，EEG频谱特征恢复正常。这表明，补充丁酸可有效逆转肠道菌群紊乱诱导的睡眠障碍，具有潜在的治疗价值。

结论与展望

该研究首次揭示了肠道菌群-丁酸-食欲素神经元轴在失眠调控中的核心作用，打破了“睡眠调控仅依赖大脑中枢”的传统认知，为睡眠障碍的治疗提供了全新的思路。与传统镇静催眠药物相比，通过调节肠道菌群或补充丁酸，有望实现更安全、更持久的睡眠改善，且不易产生依赖。

同时提示，改善睡眠质量、调节肠道菌群平衡，可能成为预防和干预睡眠障碍的重要手段，为“治未病”提供了新的切入点。

参考文献：Wang Z, Wang Z, Lu T, et al. Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis[J]. Molecular psychiatry, 2025, 30(6): 2597-2611.