结肠炎作为一种慢性炎症性肠病，病程迁延反复，传统治疗手段往往难以精准作用于病灶，且长期用药易产生副作用，患者依从性较差。近年来，RNA疗法因其精准调控炎症因子的优势，成为结肠炎治疗的研究热点，但口服递送过程中面临着多重挑战—RNA易被胃肠道内的强酸、消化酶降解，难以穿越肠道屏障，更难以精准进入炎症细胞内部发挥作用，这一“卡脖子”问题长期制约着口服RNA疗法的落地应用。因此，亟需开发能够防止RNA降解并实现肠道靶向黏附的口服RNA递送技术，以提升治疗效果。

茶多酚（TPs）是茶叶中的主要生物活性成分，具有优异的抗氧化活性。大量研究表明，茶多酚可抑制细胞侵袭，降低癌症和退行性疾病的发病风险，受到全球广泛关注。但天然茶多酚极性强、组装特性难以调控，需通过分子修饰调节其亲疏水性以实现预期的分子组装，并提升其稳定性。革兰氏阴性菌分泌的外膜囊泡（OMVs）为双层脂质纳米结构，可在胃肠道中稳定存在，且细胞毒性低、生物相容性良好，是理想的RNA口服递送载体。本研究以表没食子儿茶素（EGC）为原料，经棕榈酰氯选择性酰化修饰获得两亲性表没食子儿茶素棕榈酸酯，其通过氢键与疏水作用结合TNF-asiRNA（沉默关键炎症因子）并自组装形成sEPVs。经超声介导，sEPVs与益生菌EcN来源外膜囊泡高效融合为杂化囊泡（HVs），表面锚定HA-BR-KDEL 配体后得到HVs@HA-BR-KDEL。体外与体内实验证实，该口服递送平台对结肠炎疗效优异，为口服siRNA提供了便捷、安全且高效的策略。主要研究结果如下：

杂化囊泡及HVs@HA-BR-KDEL的制备与表征

以TNF-a为靶点制备TNF-a siRNA，表没食子儿茶素棕榈酸酯自组装成纳米囊泡（sEPVs），在质量比1:60时siRNA 包封率达85%。sEPVs与益生菌来源外膜囊泡（OMVs，平均粒径175nm）经超声融合为杂化囊泡（HVs），融合效率56.8%，HVs的siRNA包封率为67%，远高于直接包封的27%。经¹HNMR与共聚焦表征，HA-BR-KDEL成功合成并修饰于HVs表面，获得 HVs@HA-BR-KDEL。

HVs@HA-BR-KDEL对小鼠结肠炎的治疗效果

HVs@HA-BR-KDEL组可显著加快小鼠体重恢复、降低疾病活动指数评分、恢复结肠长度并减轻脾肿大，表型与器官水平证实其优异疗效。组织病理表明其能明显缓解结肠黏膜损伤、减少炎症浸润；髓过氧化物酶活性下降81%，杯状细胞与黏液层显著保留，并有效恢复紧密连接相关蛋白ZO-1和闭合蛋白的表达，肠屏障修复效果显著优于其他对照组。

HVs@HA-BR-KDEL对肠道菌群的影响

HVs@HA-BR-KDEL组可显著提高菌群a多样性和b多样性，表明其能使菌群结构趋近健康小鼠。在菌群组成上，HVs@HA-BR-KDEL可显著恢复有益的厌氧噬菌科丰度，并富集产短链脂肪酸、保护肠黏膜的厌氧截形菌属、链球菌属、瘤胃球菌属及结肠炎保护性菌株，还可促进阿里斯蒂普斯菌属（Alistipes）中inops菌种的恢复；同时抑制肠杆菌科、大肠埃希菌-志贺菌属等促炎致病菌增殖。LEfSe分析进一步证实，该制剂可重构肠道菌群结构，在缓解结肠炎的同时有效改善菌群失调。

本研究构建了茶多酚纳米囊泡与细菌外膜囊泡杂化的口服siRNA递送系统，为解决口服RNA递送难题提供了安全高效的新策略，对炎症性肠病的靶向治疗具有重要理论与应用价值。未来可进一步优化载体性能、拓展适应症并推进临床转化，为肠道疾病的核酸药物研发提供广阔前景。

参考文献：

Fang T ,Liu S . Targeted intracellular oral RNA delivery through tea polyphenol nanovesicle to outer membrane vesicle transfer for colitis treatment. Science advances, 2026, 12 (13): eadx8336. DOI:10.1126/SCIADV.ADX8336.