代谢综合征是全球性的高发健康问题，若未及时干预，可引发肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等严重代谢疾病；内脏脂肪过多是代谢综合征的重要风险因素，白色脂肪组织（WAT）主要储存能量，棕色脂肪组织（BAT）则参与能量消耗，将白色脂肪转化为棕色样脂肪细胞是治疗代谢紊乱的潜在策略。罗伊氏乳杆菌在食品中应用历史悠久且安全性得到验证，粪便中罗伊氏乳杆菌丰度与脂肪减少呈正相关，多项随机临床试验也证实其摄入与代谢综合征发病率呈负相关，且罗伊氏乳杆菌的抗肥胖效应与白色脂肪组织重塑、能量代谢调节相关，但其发挥代谢益处的分子机制尚未明确。肠道共生菌可产生多种生物活性代谢物并参与宿主代谢调控，乳杆菌的代谢调节能力与肠道微生物群密切相关，推测罗伊氏乳杆菌可能通过促进肠道微生物群产生特定代谢物为宿主带来代谢益处。

课题组前期研究已证实L. reuteri ZJ617可改善小鼠肠道和肝脏健康，在此基础上进一步探究该菌株对代谢综合征的改善作用及肠道微生物群和其代谢物在其中的作用。深入探究L. reuteri ZJ617对代谢综合征的有益作用，明确肠道微生物群及其代谢物在该菌株发挥代谢保护效应中的潜在作用，揭示L. reuteri ZJ617缓解代谢综合征的分子机制，为其作为益生菌治疗代谢综合征提供理论支撑。

为探究L. reuteri ZJ617对代谢综合征的影响，以HFD喂养的小鼠为模型并分为低脂饮食（LFD）组、HFD 组、HFD+L. reuteri ZJ61 组进行14周干预。结果显示，HFD组小鼠出现肥胖、能量代谢指标降低、直肠温度下降、血脂升高、葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性受损等代谢综合征症状，而补充L. reuteri ZJ617可显著降低小鼠体重增长，改善能量代谢、恢复直肠温度，降低血清甘油三酯、总胆固醇等血脂水平，提升葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，缓解胰岛素抵抗，同时改善肝脏脂肪变性、保护肝功能且无明显副作用；组织分析发现，该菌株可减少小鼠脂肪堆积、缩小脂肪细胞体积，增加附睾白色脂肪组织（e-WAT）的线粒体密度，上调脂肪褐变相关蛋白（ADRB3、UCP1）和基因以及线粒体生物发生相关基因的表达。综上，L. reuteri ZJ617可缓解HFD诱导小鼠的代谢综合征症状，并可能激活其白色脂肪组织的褐变过程。

为探究L. reuteri ZJ617对HFD喂养小鼠肠道微生物群的调控作用，对各组小鼠肠道内容物进行16S rRNA基因扩增子测序。结果显示，L. reuteri ZJ617干预使小鼠肠道微生物群的β多样性发生改变，逆转了HFD导致的厚壁菌门/拟杆菌门比值变化；该菌株可调节45个扩增子序列变异体（ASV）的丰度，阻止HFD引起的副拟杆菌属、罗斯氏菌属等产亚精胺菌属的丰度下降，同时提高粪便中乳杆菌属丰度；PICRUSt2功能预测发现，该菌株显著上调了多胺合成相关通路，并增加了多胺合成和转运相关关键基因的水平，BlastP分析验证了其上调的菌属中存在多胺合成关键基因。综上，L. reuteri ZJ617可重塑HFD喂养小鼠肠道微生物群的组成和功能，上调微生物群中多胺生物合成相关关键基因。

为探究L. reuteri ZJ617诱导的微生物群变化是否直接促进代谢保护，我们将三个实验组的粪便微生物群移植到经抗生素处理去除自身微生物群的受体小鼠中，受体小鼠随后维持HFD喂养14周。结果显示，移植HFD组微生物群（FHH）的小鼠体重增加显著更多，而移植HFD+ZJ617组微生物群（FZH）的小鼠体重增长显著减少；与FHH组相比，FZH组小鼠血脂清除能力增强、葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性改善，血清AST和ALT水平更健康，脂肪堆积和脂肪细胞区域减少。值得注意的是，FZH组小鼠表现出与供体小鼠类似的WAT褐变现象，其线粒体密度更高，褐变相关蛋白（ADRB3、UCP1）和基因（Adrb3、Pgc-1b等）表达上调。此外，FZH组小鼠肠道微生物群中多胺合成相关通路和基因也显著上调。综上，这些结果表明，L. reuteri ZJ617诱导的微生物群移植可直接传递代谢保护作用，且微生物群相关的多胺合成与该代谢益处存在因果关系。

为鉴定L. reuteri ZJ617调控的、介导宿主-微生物群交流的关键代谢物，对各组小鼠肠道内容物进行非靶向代谢组学分析，同时对肠道内容物和血清进行靶向多胺代谢组学验证。结果显示，L. reuteri ZJ617干预使小鼠肠道代谢物谱与HFD组显著区分，并显著调节23种代谢物的丰度，其中对精氨酸和脯氨酸代谢通路（亚精胺合成通路）影响最显著；该菌株显著升高了小鼠肠道内容物中精氨酸、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、亚精胺等多胺合成前体和亚精胺的水平，同时升高血清中亚精胺浓度；基因组分析发现L. reuteri ZJ617无亚精胺合成关键基因，但可表达SAM合成相关的metK基因并产生SAM，体外胃肠模拟系统实验证实，该菌株可提高肥胖人群粪便微生物群培养体系中的SAM水平，进而增加产亚精胺细菌丰度和亚精胺生成，且直接添加SAM也可达到类似效果。综上，L. reuteri ZJ617自身不能合成亚精胺，但可产生SAM为肠道产亚精胺细菌提供底物，促进微生物群衍生亚精胺的生成。

为验证亚精胺在L. reuteri ZJ617发挥代谢益处中的核心作用，对HFD小鼠进行亚精胺补充或亚精胺生物合成抑制剂二脒那秦乙酸盐（DA）处理。结果显示，补充亚精胺可显著降低HFD小鼠体重，改善高血脂和胰岛素抵抗，减轻肝脏脂肪变性，同时促进能量代谢、升高WAT温度、减少脂肪堆积，增加WAT线粒体密度并上调褐变和线粒体生物发生相关蛋白及基因表达；而对补充L. reuteri ZJ617的HFD小鼠施用DA，会显著消除该菌株带来的上述代谢改善效应；此外，亚精胺可显著增加3T3-L1前脂肪细胞褐变相关蛋白表达并减少脂滴积累。综上，微生物群衍生的亚精胺是L. reuteri ZJ617改善代谢综合征、促进白色脂肪组织褐变的关键介导分子。

本研究证实了SAM在介导微生物群亚精胺合成和乳杆菌代谢益处中的重要性，为构建高产SAM的乳杆菌工程菌株提供了方向，同时为基于肠道微生物群的代谢综合征治疗策略研发奠定了实验基础；L. reuteri ZJ617可促进肥胖人群肠道微生物群产生亚精胺，其在代谢相关疾病临床管理中的长期应用效果有待进一步的临床试验验证。除代谢疾病外，亚精胺还具有保护心血管、延长寿命、预防骨流失等多种生理益处，L. reuteri ZJ617诱导的亚精胺生成增加可能具有更广泛的生理意义，值得深入研究。

参考资料：Lactobacillus reuteri ZJ617 attenuates metabolic syndrome via microbiota-derived spermidine

（DOI:10.1038/s41467-025-56105-4）