肠道是机体调控代谢、免疫与屏障稳态的核心器官，肠道功能增龄性衰退是驱动全身衰老的关键环节。随年龄增长，肠道菌群多样性降低、结构紊乱，有益菌丰度下降，引发肠屏障损伤、肠道通透性升高，进而诱发慢性低度炎症即“炎性衰老”，推动多器官退行性病变。芳香烃受体（AHR）是维持肠道稳态的重要配体激活型转录因子，可响应肠道菌群色氨酸代谢产物调控免疫、上皮增殖与屏障功能，AHR信号不足会显著加速衰老相关肠道失调与机体功能衰退。DNA损伤累积是器官衰老的核心标志，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）作为关键DNA修复酶，可通过催化PARylation修饰维持基因组稳定，而衰老进程中PARP1活性降低、DNA修复能力减弱，进一步加剧肠道上皮衰老与功能障碍。目前，AHR与PARP1是否协同形成信号轴参与肠道衰老调控，以及菌群代谢物能否靶向激活该轴以延缓肠道衰老，仍缺乏直接实验证据。本研究以菌群‑色氨酸代谢‑宿主信号为核心脉络，系统解析益生菌来源代谢物调控AHR‑PARP1轴、修复DNA损伤、对抗肠道衰老的分子机制，为衰老精准干预提供新靶点与新策略。

衰老可显著重编程人和小鼠的肠道菌群结构，老年人群与老年小鼠的肠道菌群α多样性发生明显改变，β多样性呈现显著分离，其中乳杆菌科与乳杆菌属丰度大幅降低。宏基因组测序结果显示，老年小鼠体内多种乳杆菌丰度下降，唾液乳杆菌的降低趋势最为显著，可作为指示肠道衰老的关键微生物标志物。同时，老年个体肠道色氨酸代谢通路明显受抑，粪便中ILA、IA、IAM、IAA、IAld等吲哚类代谢物水平显著低于年轻个体，相关性分析证实唾液乳杆菌丰度与IAA水平呈强正相关，提示二者共同参与肠道衰老调控过程。

唾液乳杆菌合成IAA完全依赖自身醛脱氢酶ALDH，且不依赖宿主细胞完成。研究发现，老年小鼠肠道ALDH基因丰度显著降低，腈水解酶、AmiE、IAAH等其他相关代谢酶无明显差异，唾液乳杆菌基因组中含有特异性ALDH（K00128）编码序列，这也是该菌株在乳杆菌属中具备独特IAA合成能力的关键。体外培养实验证实，唾液乳杆菌纯培养体系可稳定生成IAA，添加ALDH抑制剂KS106可显著抑制IAA生成，且不影响菌株正常生长。动物体内实验显示，经广谱抗生素处理的小鼠肠道IAA含量近乎耗竭，灌胃补充唾液乳杆菌可特异性恢复肠道IAA水平。Caco‑2细胞实验进一步验证，宿主肠道上皮细胞无法将IAld或¹³C标记色氨酸转化为IAA，充分证实IAA完全由唾液乳杆菌合成，并非宿主细胞代谢产物。

唾液乳杆菌源IAA是延缓肠道衰老的核心功能代谢物，其作用严格依赖AHR信号通路。老年小鼠补充IAA可重现活体唾液乳杆菌的抗衰老效果，包括改善结肠组织结构、增加杯状细胞数量与黏液层厚度、减轻肠道炎症与DNA损伤、下调衰老相关基因表达。在肠上皮特异性Ahr敲除小鼠体内，IAA无法发挥改善肠道结构、抑制炎症、修复DNA损伤与屏障功能的作用。细胞实验进一步证实，AHR敲低的衰老Caco‑2细胞中，IAA同样无法降低细胞凋亡、DNA损伤与肠道通透性，表明IAA延缓肠道衰老的作用完全依赖AHR信号介导。

IAA通过激活AHR‑PARP1轴驱动DNA修复，进而发挥抗肠道衰老效应。转录组GSEA分析显示，IAA处理可显著富集DNA修复相关通路，差异表达基因中Parp1基因显著上调。IAA与活体唾液乳杆菌均能上调PARP1的mRNA与蛋白水平，并促进肠道组织PARylation修饰，在Ahr敲除小鼠体内上述调控效应完全消失。生物信息学分析与荧光素酶报告基因实验证实，Parp1启动子区域含有保守AHR结合元件XRE（5′‑TGCGTG‑3′），IAA可促进AHR直接结合Parp1启动子并增强转录活性，XRE位点突变或AHR敲低可使IAA对Parp1的激活效应完全消失。分子动力学模拟结果揭示，AHR与NPAS3形成异二聚体，通过bHLH与PAS‑A结构域直接识别结合Parp1启动子DNA序列，Ser36、Lys37为关键识别位点，可形成稳定转录调控复合物。

AHR‑PARP1轴是调控肠道衰老的核心功能枢纽，PARP1是IAA发挥作用的下游必需效应因子。PARP1敲低细胞中，IAA无法减少DNA损伤与细胞凋亡，也无法恢复肠道屏障功能，对衰老标志物的下调作用同步消失。过表达PARP1可显著减轻衰老细胞DNA损伤与凋亡程度、改善肠道屏障功能，但在AHR敲低细胞中该效果明显减弱，说明PARP1位于AHR信号下游，二者共同构成完整功能调控轴。整体而言，唾液乳杆菌通过自身ALDH合成IAA，IAA激活肠道AHR，进而结合Parp1启动子上调PARP1表达与活性，强化DNA修复与PARylation过程，最终实现修复肠屏障、抑制慢性炎症与细胞衰老、延缓肠道衰老的完整调控效应。

本研究首次揭示唾液乳杆菌‑IAA‑AHR‑PARP1轴是延缓肠道衰老的关键调控通路。衰老会导致肠道内唾液乳杆菌与IAA显著减少，AHR‑PARP1信号轴活性下降，进而引发DNA修复能力降低、肠屏障破损、慢性炎症与细胞衰老累积。唾液乳杆菌可通过自身ALDH合成IAA，IAA作为内源性配体激活肠道AHR，AHR进一步直接结合Parp1启动子并转录增强其表达与PARylation修饰，强化DNA修复效率，最终系统性改善肠道衰老表型。该成果明确了AHR‑PARP1轴作为肠道衰老干预的全新靶点，证实补充唾液乳杆菌或其代谢物IAA可有效逆转肠道老化，为开发抗衰老益生菌、功能代谢物及精准干预策略提供了重要理论依据与转化方向。

 参考文献：Cao Z, Zhang C, Lei H, Lin W, Yu W, Gao X, He Y, Li X, Xiang Q, Zhang Z, Luo W, Patterson AD, Zhang L, Chen G. Lactobacillus salivarius-derived indole-3-acetic acid promotes AHR-PARP1 axis-mediated DNA repair to mitigate intestinal aging[J]. Advanced Science, 2026, 13(4): e2515794.DOI:10.1002/advs.202515794.