炎症性肠病（IBD）发病率持续上升，现有疗法因响应率低、副作用大而面临挑战。2025年12月发表在Advanced Science的一篇文章为靶向IBD提供了新策略。该研究将副干酪乳杆菌与麦麸基质共培养，获得高密度活菌培养物（PYW）。该培养物（活菌≥5×10¹⁰ CFU/g）可显著缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，效果优于热灭活后生元。PYW重塑肠道菌群，重构色氨酸代谢网络，富集抗炎代谢物吲哚-3-乳酸（ILA）和吲哚-3-乙酸（IAA）。后者一方面激活AhR通路修复肠道屏障，另一方面抑制TLR4/NF-κB/MAPK通路，诱导巨噬细胞向M2型极化。抗生素耗竭或AhR拮抗可废除其疗效，粪菌移植或外源ILA/IAA则复制保护作用。

主要研究结果如下：

1 高密度活菌是PYW发挥协同抗炎作用的核心条件

在DSS诱导的结肠炎小鼠中，PYW（含活菌≥10¹⁰ CFU/g）在改善体重、疾病活动指数（DAI）、结肠长度及组织病理学评分方面均显著优于热灭活后生元（SPYW）。通过向SPYW中回补梯度剂量活菌发现，只有当活菌负荷达到5×10¹⁰ CFU/g（SP100组）时，其疗效才能完全复现PYW水平。

图1 PYW 和 SPYW 可改善DSS诱导的小鼠结肠炎

图2 足够的活菌载量可有效缓解DSS诱导的小鼠结肠炎

2. PYW深度重塑肠道菌群结构并重构色氨酸代谢网络，富集抗炎代谢物ILA和IAA

PYW虽未显著提高菌群α多样性，但显著改变了β多样性结构，选择性富集了Lacticaseibacillus等有益菌属，同时抑制了变形菌门及Parasutterella等潜在致病菌。非靶向代谢组学显示，PYW处理使肠道内色氨酸代谢通路发生全局性重塑，抗炎代谢物吲哚-3-乳酸（ILA）和吲哚-3-乙酸（IAA）水平显著升高，同时麦麸基质释放的黄酮类植物化学物也明显增加。

图3 PYW干预在调节DSS诱导的结肠炎小鼠肠道微生物群组成方面的效果优于SPYW

3 PYW通过激活AhR信号通路修复肠道屏障

PYW显著上调结肠中AhR及其靶基因Cyp1a1的表达，同时紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1、Occludin及黏液蛋白Muc2均明显增加。使用AhR特异性拮抗剂CH223191预处理后，PYW对体重、DAI、结肠长度及组织病理的改善作用几乎完全被阻断，证实AhR信号通路是PYW发挥肠道屏障修复功能的中枢环节。

图4 PYW 通过AhR信号通路减轻肠道炎症

4. PYW通过抑制TLR4/NF-κB/MAPK通路诱导巨噬细胞M2型极化

抗生素耗竭实验显示，清除肠道菌群后PYW完全失效；而将PYW处理小鼠的粪菌移植给结肠炎受体小鼠（PFMT组），则可显著减轻结肠炎症状并升高肠道ILA/IAA水平。外源补充ILA或IAA单独即可复现PYW的大部分疗效。体外机制研究表明，ILA/IAA（50 μM）能够抑制LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中NO释放，下调M1标志物CD86/iNOS，上调M2标志物CD206/Arg-1；同时抑制TLR4表达，阻止IκBα降解及p65磷酸化（阻断NF-κB通路），并降低p38 MAPK磷酸化水平。

图5 PYW 通过提高小鼠肠道内ILA和IAA水平，缓解DSS诱导的结肠炎

图6 ILA与IAA可调控RAW264.7细胞中的巨噬细胞极化并抑制炎症信号通路

该研究证实，高密度固态发酵副干酪乳杆菌培养物（PYW）通过“菌群重塑—代谢重编程—免疫调节”的级联机制缓解结肠炎。PYW中高密度活菌（≥5×10¹⁰ CFU/g）与麦麸基质及微生物代谢产物协同作用，选择性富集产吲哚功能菌群，重构色氨酸代谢网络，显著提升ILA和IAA水平。上述代谢物一方面激活AhR信号通路修复肠道屏障，另一方面通过抑制TLR4/NF-κB/MAPK信号轴驱动巨噬细胞向抗炎M2表型极化。抗生素耗竭及AhR拮抗实验证实，PYW的疗效完全依赖于肠道菌群及AhR通路完整性。值得注意的是，PYW并未显著提高菌群α多样性，而是通过功能重塑实现治疗获益，提示菌群代谢功能的恢复可能比多样性指数更具临床意义。本研究为IBD的微生态干预提供了以色氨酸代谢为靶点的新策略，但高剂量活菌在免疫缺陷个体中的安全性、长期生态影响及其他代谢物的协同作用仍需进一步验证。

参考文献：Zhang H, Sun J, Zheng X, et al. Fermented Lacticaseibacillus Paracasei Cultures Ameliorate Colitis by Modulating Microbiota-Derived Tryptophan Metabolism and Macrophage Polarization. [J]. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg,Germany), 2026, 13(13): e13920.