酒精相关性肝病（ALD）是由长期过量饮酒引起的慢性进行性肝病，病理过程涵盖肝脂肪变性、酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。全球范围内，ALD造成沉重的疾病负担，目前有效治疗手段有限，急需开发出新的干预策略。近年来，肠-肝轴在ALD发病与防治中的作用受到广泛关注。肠道菌群失调、肠道屏障功能受损，导致细菌代谢产物进入门静脉循环并激活肝脏免疫反应，是驱动ALD进展的关键因素之一。筛选能够恢复肠道微生态平衡、保护肝脏的有益菌株，成为ALD干预研究的热点。

2025年，安徽医科大学第一附属医院消化内科团队在《Gut Microbes》期刊上发表一篇题为“Lachnospiraceae bacterium alleviates alcohol-associated liver disease by enhancing N-acetyl-glutamic acid levels and inhibiting ferroptosis through the KEAP1-NRF2 pathway”的研究论文，首次系统揭示了毛螺菌科细菌在ALD中的保护作用及其分子机制。

1、ALD患者与模型小鼠中毛螺菌科细菌显著减少

研究纳入40名男性受试者（20例ALD患者，20例健康对照）。16S rDNA测序结果显示，ALD患者肠道菌群结构与健康对照组存在显著差异，其中毛螺菌科（Lachnospiraceae）的丰度明显下降。在酒精喂养的NIAAA小鼠模型中，同样观察到该菌科丰度显著降低。进一步分析显示，毛螺菌科细菌的丰度与ALD患者的血清转氨酶（ALT、AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平呈显著负相关，提示该菌可能对ALD具有保护作用。

2、补充毛螺菌科细菌可显著改善酒精诱导的肝损伤

研究采用NIAAA小鼠模型（10天慢性酒精喂养+单次狂饮乙醇灌胃），在酒精喂养期间隔日灌胃毛螺菌科细菌（ATCC BAA-2278菌株），持续8周。结果显示：1-肝功能改善：血清ALT、AST水平显著下降。2-肝脏脂肪变性减轻：肝脏甘油三酯含量降低，油红O染色显示脂滴积累减少。3-炎症缓解：肝脏中性粒细胞浸润减少，促炎因子IL-1β、TNF-α、IL-6的mRNA水平下降。4-氧化应激减轻：肝脏丙二醛（MDA）水平下降，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平回升。

3、毛螺菌科细菌修复肠道屏障、重塑菌群

毛螺菌科细菌干预后，模型小鼠肠道结构明显恢复：微绒毛排列更规则，紧密连接蛋白ZO-1和Occludin表达上调，血清FITC-葡聚糖和脂多糖（LPS）水平下降，提示肠道通透性得到修复。16S rDNA测序显示，有益菌如Akkermansia muciniphila、Bacteroides acidifaciens丰度增加，潜在致病菌受抑制。

4、关键代谢物N-乙酰谷氨酸（NAG）的发现

为探究作用机制，研究联合肝脏蛋白组学、粪便代谢组学和16S rDNA分析。结果显示，毛螺菌科细菌干预后，N-乙酰谷氨酸（NAG）是变化最显著的代谢物，且其水平与毛螺菌科细菌丰度呈强正相关。进一步在动物和细胞水平验证发现，NAG可显著减轻酒精诱导的肝细胞损伤、降低活性氧水平、促进细胞增殖。

5、机制：激活KEAP1-NRF2通路，抑制铁死亡

蛋白组学和Western blot结果显示，毛螺菌科细菌和NAG均能上调NRF2、HO-1、FTL1等抗氧化蛋白表达，下调KEAP1和TFRC表达。铁离子含量检测显示，酒精喂养小鼠肝脏铁离子水平升高，而毛螺菌科细菌或NAG干预后可使其恢复正常，提示铁死亡被有效抑制。使用NRF2特异性抑制剂ML385后，NAG的上述保护效应几乎完全消失，证实NAG的抗铁死亡作用依赖于KEAP1-NRF2通路的激活。

该研究首次系统证明：毛螺菌科细菌通过代谢产物NAG，激活KEAP1-NRF2通路，抑制肝细胞铁死亡，从而缓解酒精性肝损伤。研究不仅揭示了毛螺菌科细菌作为新型益生菌在ALD中的治疗潜力，也为靶向肠道菌群-代谢物-铁死亡轴干预ALD提供了新的科学依据。

参考文献：Zhang, H., Hu, Q., Zhang, Y., Yang, L., Tian, S., Zhang, X., … Xu, L. (2025). Lachnospiraceae bacterium alleviates alcohol-associated liver disease by enhancing N-acetyl-glutamic acid levels and inhibiting ferroptosis through the KEAP1-NRF2 pathway. Gut Microbes, 17(1). https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2517821