基于交叉喂养的解木聚糖拟杆菌—丁酸梭菌益生菌组合：代谢性疾病干预新策略

代谢紊乱（肥胖、2 型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪肝等）已成为全球性公共卫生挑战，肠道菌群结构与功能失衡是其重要发病环节。靶向肠道菌群的活菌治疗产品（LBP）成为代谢病干预的前沿方向，但传统单菌株益生菌存在定植效率低、疗效不稳定、易破坏菌群稳态等局限。

高脂饮食诱导肥胖（DIO）小鼠灌胃野生型解木聚糖拟杆菌（BXWT）后，肠道菌群组成发生显著改变，β 多样性与模型组出现明显分离。LEfSe 分析显示，BXWT 组显著富集普通拟杆菌、萨特氏拟杆菌及未分类梭菌属物种，而叶酸合成缺陷突变株（BXΔfolP）无此效应。相关性热图表明，梭菌属丰度与血清叶酸水平呈显著正相关，与甘油三酯、总胆固醇、肝损伤指标呈负相关，提示解木聚糖拟杆菌、梭菌属与叶酸代谢之间存在密切互作。

体外培养结果显示，添加叶酸或与解木聚糖拟杆菌共培养均可显著提升丁酸梭菌的生长速率与生物量；非接触共培养体系进一步证实，解木聚糖拟杆菌通过分泌叶酸促进丁酸梭菌增殖，叶酸合成缺失突变株则失去促生长作用。同时，共培养体系中丁酸产量显著高于丁酸梭菌单菌培养。基因组分析显示 6 种梭菌均具备完整 pABA 合成通路，体外检测证实丁酸梭菌可高产 pABA；共培养时丁酸梭菌产生的 pABA 被解木聚糖拟杆菌利用，使体系叶酸产量显著高于解木聚糖拟杆菌单菌培养，二者形成叶酸–pABA 双向交叉喂养。

在 ob/ob 肥胖小鼠模型中，双菌组合（BX+CB）干预 5 周后，血浆叶酸与粪便丁酸水平显著高于单菌组。体重增幅、Lee’s 指数、皮下 / 肠系膜 / 附睾脂肪重量均显著降低，棕色脂肪比例提升，白色脂肪脂滴体积明显缩小。血脂指标（甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、游离脂肪酸）显著改善，葡萄糖耐受与胰岛素抵抗显著缓解。同时，血浆 LPS、TNF‑α、IL‑1β、IL‑6 等炎症因子水平大幅下降，肠道动力与黏膜屏障功能显著提升，整体疗效显著优于单菌干预。

菌群 α 多样性在各组间无显著差异，而 β 多样性显示模型组与治疗组明显分离。LEfSe 分析显示，丁酸梭菌单菌主要富集厚壁菌门，解木聚糖拟杆菌单菌主要富集拟杆菌门，双菌组合则均衡富集厚壁菌门与拟杆菌门，且特异性富集 Alistipes 与毛螺菌科等有益类群。与单菌组相比，双菌组合富集的物种数量最少，对菌群结构扰动最小，更有利于维持肠道菌群的多样性与稳定性。

相关性网络分析显示，模型组中解木聚糖拟杆菌与多数厚壁菌门物种负相关、与拟杆菌门正相关；丁酸梭菌单菌干预后关联物种增至 144 个，以厚壁菌门正相关为主，对菌群扰动最剧烈；解木聚糖拟杆菌单菌关联物种仅 25 个；双菌组合将关联物种数降至 49 个，同时保留对厚壁菌门与拟杆菌门的均衡调控，显著降低菌群扰动强度，提升微生态稳健性。

KEGG 功能注释显示，模型组富集细胞过程与人类疾病相关通路，而治疗组显著富集代谢通路。解木聚糖单菌与双菌组合均显著上调叶酸生物合成与一碳代谢通路；丁酸梭菌单菌与双菌组合富集碳水化合物代谢通路，其中双菌组合对丁酸代谢通路的富集最为显著。同时，双菌组合不富集疾病相关通路，且略微降低变形菌门（条件致病菌主要来源）丰度，功能修复效果优于单菌。

PLS‑DA 分析显示，各组肠道代谢谱存在显著差异，丁酸梭菌单菌对代谢谱扰动最大，解木聚糖拟杆菌单菌扰动最小，双菌组合呈中间温和状态。共检测到 163 种代谢物，双菌组合显著降低支链氨基酸等风险代谢物，减少游离初级胆汁酸过度释放，同时提升 DHA、EPA、壬二酸、烟酸、乳酸等有益代谢物水平。代谢物–物种关联网络显示，关键代谢物变化与肠道菌群结构重塑高度相关，共同介导宿主代谢改善。

本研究首次揭示解木聚糖拟杆菌与丁酸梭菌的交叉喂养协同机制，并成功将其开发为用于代谢性疾病的新型双菌 LBP。该组合通过代谢互补提升叶酸与丁酸产出，实现对肥胖、糖脂紊乱、低度炎症与肠道屏障的综合保护，且对宿主菌群扰动更小、稳定性更强。该“基于互作关系理性设计益生菌组合”策略，可为下一代微生态药物研发提供通用范式，具备重要临床转化前景。

参考文献：Qiao S, Wang T, Sun J, et al. Cross-feeding-based rational design of a probiotic combination of Bacteroides xylanisolvens and Clostridium butyricum therapy for metabolic diseases[J]. Gut Microbes, 2025, 17(1): 2489765. DOI: 10.1080/19490976.2025.2489765.