猪源纤维素杆菌LYH2：下一代益生菌新秀，通过丙酸-Ffar3信号轴缓解结肠炎

近期，四川农业大学动物营养研究所的研究团队在国际著名期刊《EBioMedicine》（IF 9.7，1区）上发表题为“A next-generation probiotic strain for gut health: Bacteroides cellulosilyticus LYH2 variant with anti-inflammatory and metabolic advantages”的研究论文。该研究首次系统表征了猪源纤维素杆菌LYH2作为下一代益生菌的功能特性，揭示了其通过“菌株-丙酸-Ffar3”信号轴缓解结肠炎的作用机制，为炎症性肠病的靶向微生物干预提供了新型候选菌株。

 下一代益生菌——IBD治疗的新希望

炎症性肠病（IBD）全球发病率持续上升，传统治疗方法虽有一定疗效，但常伴随副作用和长期疗效有限。近年来，靶向肠道菌群的疗法受到广泛关注。与第一代益生菌（如乳杆菌、双歧杆菌等）主要发挥维持健康作用不同，下一代益生菌（NGPs）是从动物肠道中分离的严格厌氧菌，专门设计用于针对性地预防和治疗特定疾病。拟杆菌属（Bacteroides）作为人类和猪肠道中占主导地位的共生菌群，在碳水化合物代谢、肠道稳态维持和免疫调节中发挥关键作用。其中，纤维素杆菌（Bacteroides cellulosilyticus）因其拥有拟杆菌属中最多的碳水化合物活性酶（CAZymes）而备受关注，但其作为益生菌的功能研究仍十分有限，尤其是在IBD治疗中的潜力和机制尚待阐明。

 【研究成果】：从菌株分离到机制解析的全链条研究

研究团队从健康断奶仔猪粪便中分离筛选出6株拟杆菌，通过细胞活力、抗炎活性和细胞迁移能力等综合评价，最终筛选出功能性最优的纤维素杆菌LYH2。

1. 菌株鉴定与安全性评估

16S rDNA测序显示LYH2与纤维素杆菌JCM 15632相似度为98.99%，确认为同一菌属的不同菌株。表型鉴定表明，LYH2为革兰氏阴性、无运动性、无溶血活性的短杆状细菌，不形成芽孢，对过氧化氢酶和氧化酶均呈阴性，具备良好的安全性基础。抗生素敏感性测试显示其对特定抗生素敏感。

2. 全基因组与泛基因组分析：代谢潜力的遗传基础

全基因组测序揭示LYH2基因组携带83个抗生素抗性基因（主要与大环内酯类、氟喹诺酮类等相关）和29个潜在毒力因子（不含典型的拟杆菌毒力标志物bf基因）。尤为重要的是，LYH2编码476个CAZyme基因，包括α-L-岩藻糖苷酶和α-半乳糖苷酶等，赋予其卓越的多糖降解能力。对6株纤维素杆菌菌株的泛基因组分析显示为开放型泛基因组，LYH2贡献了1227个新基因簇，反映了该菌株独特的遗传多样性。

3. 代谢产物谱与抗菌活性

代谢组学分析显示，LYH2培养上清中检测到258种独特代谢物，包括6种抗生素类物质。与对照组相比，LYH2显著增强乙酸和丙酸的产生，并特异性促进异戊酸生成（对照组未检出）。KEGG通路富集分析揭示了蛋白质消化吸收、GABA能突触和柠檬酸循环等通路的显著变化。体外共培养实验证实，LYH2代谢产物可有效抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和鼠伤寒沙门氏菌的生长。

4. 抗炎活性验证

在鼠伤寒沙门氏菌感染的RAW264.7巨噬细胞炎症模型中，LYH2代谢产物显著降低了巨噬细胞的感染率和炎症反应，表明LYH2具备直接的免疫调节能力。

5. 长期安全性评价：良好的耐受性与代谢改善效应

以低（3×10⁸ CFU）、中（3×10⁹ CFU）、高（3×10¹⁰ CFU）三个剂量对小鼠进行64天的长期灌胃实验。结果显示，中剂量组小鼠体重显著增加，血清AST水平降低，棕色脂肪组织（BAT）指数升高。血液学分析显示白细胞计数、淋巴细胞计数和嗜酸性粒细胞百分比降低，血清总蛋白、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平下降。组织学检查显示肝脏、肠道等器官无损伤，细菌移位检测阴性。以上结果表明LYH2长期口服安全且具有代谢改善潜力。

6. 结肠炎保护效应：优于参考菌株、美沙拉嗪和罗伊氏乳杆菌

在DSS诱导的结肠炎模型中，LYH2干预组小鼠体重恢复、结肠长度保护、血清炎性细胞因子（MCP-1、IL-1β、TNF-α）水平下降和抗炎因子IL-10升高方面均表现出显著效果。组织病理学评分和杯状细胞计数显示，LYH2对肠道屏障的保护作用尤为突出。值得注意的是，在恢复杯状细胞数量方面，LYH2的效果明显优于纤维素杆菌JCM参考菌株、临床药物美沙拉嗪（5-ASA）和罗伊氏乳杆菌ATCC BAA-2837。

7. 肠道屏障功能保护

免疫荧光染色证实，LYH2干预可显著恢复结肠组织中紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-1的表达水平，提示LYH2通过增强肠道物理屏障功能减轻结肠炎损伤。

8. 菌群调节与短链脂肪酸代谢

16S rRNA测序显示，LYH2干预后肠道中纤维素杆菌丰度显著增加，菌群α多样性（Chao1、Faith’s PD、Observed features）显著改善。SCFA分析表明，LYH2组结肠内容物中丙酸和异戊酸浓度显著升高，且与Ffar3表达上调相一致。相关性分析证实菌群结构与SCFA浓度之间存在强关联。

9. 免疫调节：抑制M1巨噬细胞极化

DSS造模后结肠组织中M1巨噬细胞标志基因（Cd86、Nos2、Cxcl10、Mcp1、Tnf、Il6、Il1b）显著上调，M2标志基因（Ym1、Mgl2、Il4）下调。LYH2干预可逆转这一趋势，免疫荧光染色证实LYH2显著减少结肠中CD86阳性M1巨噬细胞数量。

10. 机制解析：Ffar3介导的丙酸信号轴

为进一步阐明机制，研究团队构建了Ffar3基因敲除小鼠。结果表明，Ffar3缺失后，LYH2和丙酸钠对结肠炎的保护作用（包括体重恢复、结肠长度保护、病理评分改善、杯状细胞保护、炎性细胞因子抑制、M1巨噬细胞减少等）均被显著削弱。这证实了LYH2的保护作用依赖于“纤维素杆菌LYH2-丙酸-Ffar3”信号轴。

 【总结与展望】

该研究从健康猪肠道中分离鉴定了一株具有突出益生潜力的纤维素杆菌LYH2，通过系统的体外和体内实验，全面验证了其作为下一代益生菌的安全性、功能性和机制基础。LYH2具备广谱抗菌活性、优异的SCFA生产能力（尤其是丙酸）和显著的抗炎功效。在DSS结肠炎模型中，LYH2通过促进肠道丙酸产生、激活Ffar3信号、抑制M1巨噬细胞极化，有效缓解肠道炎症。该菌株在恢复杯状细胞数量和保护肠道屏障方面的效果优于临床常用药物美沙拉嗪和传统益生菌罗伊氏乳杆菌，展现出作为IBD靶向干预制剂的巨大潜力。

研究同时指出了局限性：DSS模型主要反映化学诱导的上皮损伤，而非人类IBD复杂的免疫介导发病机制；SCFA可能通过Ffar2和组蛋白去乙酰化抑制等多条通路发挥作用，本研究未系统考察；尽管长期安全性良好，临床转化前仍需全面的毒理学评价。未来研究需要在更接近人类IBD的慢性结肠炎或基因易感模型中进一步验证，并在人体中评估其定植效率、功能稳定性和临床疗效。

【参考文献】Lan C, Deng X, Jin S, et al. A next-generation probiotic strain for gut health: Bacteroides cellulosilyticus LYH2 variant with anti-inflammatory and metabolic advantages[J]. EBioMedicine, 2026, 126: 106232.