抑郁症作为全球患病率最高的精神障碍之一，现有治疗手段存在起效延迟、副作用明显及复发率高等瓶颈。传统研究多聚焦于单胺类神经递质假说，而大脑作为高耗能器官，其能量代谢稳态在抑郁发生中的角色长期被低估。近日，中国科研团队在《Cell Metabolism》发表的研究，首次系统阐明了肠道菌群如何通过调控肠-脑能量代谢影响抑郁行为，为理解抑郁症的代谢病理机制打开了全新视角。

能量代谢失衡：抑郁的“代谢烙印”

研究人员对抑郁症患者及健康对照的脑脊液、血浆和粪便进行了系统性代谢组学分析，发现一个惊人的一致性模式：抑郁症患者粪便中肌酸水平显著升高，而血浆和脑脊液中肌酸水平明显降低。在慢性社会挫败应激（CSDS）抑郁小鼠模型中，同样观察到粪便肌酸堆积伴随血浆、脑脊液及内侧前额叶皮层（mPFC）肌酸减少。这种跨物种的“外周堆积-中枢匮乏”现象，提示抑郁症存在系统性肌酸吸收与转运障碍。

肌酸作为重要的能量缓冲分子，通过磷酸肌酸系统维持ATP稳态，对高耗能的神经活动至关重要。外源性肌酸补充在健康小鼠中展现出抗抑郁样效应，可显著降低强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，并逆转CSDS诱导的社交回避和快感缺失。

肠道菌群：肌酸吸收的“守门人”

肠道菌群是否参与肌酸的抗抑郁效应？研究团队通过抗生素清除实验发现，消除肠道菌群后，肌酸的抗抑郁作用完全消失。将抑郁症患者的粪便菌群移植给抗生素处理小鼠，同样阻断了肌酸的行为改善效应，且血浆肌酸水平显著低于接受健康人菌群移植的小鼠。这证实肠道菌群是肌酸发挥抗抑郁作用的必要环节。

进一步通过宏基因组测序锁定关键菌株：双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）在抑郁症患者中显著减少，且其丰度与血浆肌酸水平呈正相关。将双歧杆菌定植于无菌小鼠，可显著提升血浆肌酸浓度；在CSDS模型中，双歧杆菌与肌酸联用较单独肌酸更能有效挽救抑郁样行为。

神经元能量危机：肌酸缺失如何损伤大脑

肌酸进入中枢后如何影响情绪？研究团队利用条件性基因敲除技术分别敲除肠道上皮细胞、脑血管内皮细胞及神经元中的Slc6a8。结果显示，肠道上皮细胞Slc6a8缺失阻断肌酸抗抑郁效应；而神经元Slc6a8缺失则直接导致抑郁样行为易感性增加，且肌酸无法逆转。

深入机制表明，神经元肌酸缺乏导致线粒体氧化磷酸化功能障碍—基础耗氧率、ATP偶联呼吸及最大呼吸能力均显著下降，ATP生成速率明显降低。在体光纤记录显示，神经元Slc6a8缺失削弱了mPFC锥体神经元应对应激的钙信号响应。膜片钳电生理进一步揭示，Slc6a8缺失神经元动作电位发放频率降低、兴奋阈值升高，微小兴奋性突触后电流（mEPSC）频率显著下降，提示突触传递效率受损。

临床突破：益生菌+肌酸的联合疗法

基于动物实验的强有力证据，研究团队开展了临床探索。首先，在健康人群中证实，双歧杆菌联合肌酸较单独肌酸更能显著提升血浆肌酸水平。随后，在服用SSRI的抑郁症患者中开展随机对照试验：联合干预28天后，患者汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分较基线显著降低，改善幅度优于安慰剂组；同时血浆肌酸水平显著升高。

这一“益生菌+营养素”的协同策略，突破了传统单胺假说的局限，从肠-脑能量代谢视角为抑郁症治疗提供了全新方向。相比现有药物，该方案利用具有长期安全应用历史的双歧杆菌与膳食补充剂肌酸，具备更好的安全性与可及性，尤其为亚临床抑郁及青少年群体带来了新希望。

结论与展望

该研究首次建立了“肠道菌群-肠上皮转运-中枢能量代谢-神经功能-抑郁行为”的完整证据链，揭示了菌群依赖的肠-脑能量代谢重塑在抑郁症中的因果作用。双歧杆菌通过代谢物乙酸调控表观遗传修饰，进而影响宿主营养吸收与脑能量稳态，这一发现深化了肠-脑轴的理论框架。

未来研究需进一步解析性别差异对肌酸抗抑郁效应的影响，阐明不同组织（如肌肉、肾脏）肌酸代谢的协同作用，并在更大规模的多中心随机对照试验中验证双歧杆菌-肌酸联合疗法的疗效与机制通路。这一菌群-代谢联合干预策略，有望为抑郁症的精准防治开辟新路径。

参考文献：Lu C L, Ren J, Lei Y, et al. The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism[J]. Cell Metabolism, 2026, 38(1): 1-17.