2026年4月，山东大学齐鲁医院团队在《Chemical Engineering Journal》发表题为“Engineered Escherichia coli Nissle 1917 carrying D-lactate dehydrogenase suppresses glioblastoma malignancy via gut-brain axis reprogramming”的研究性文章，针对胶质母细胞瘤缺乏安全有效干预手段的现状，挖掘D-乳酸这一新型治疗靶点，利用合成生物学与微生物工程技术制备靶向工程菌，验证了其通过肠脑轴治疗胶质母细胞瘤的潜力，推动肿瘤代谢疗法与益生菌应用的融合发展。

1.明确D-乳酸为胶质母细胞瘤关键致病代谢物

研究通过细胞共培养模型、原位肿瘤小鼠模型结合非靶向代谢组学分析发现，胶质母细胞瘤细胞会大量分泌D-乳酸，导致荷瘤小鼠血清中该物质含量大幅升高。过量D-乳酸会引发肠道损伤、缩短肠管长度，同时扰乱肠道菌群结构，降低有益菌丰度、提升有害菌占比，形成“肿瘤代谢紊乱-肠道失衡”的恶性循环，明确D-乳酸可作为胶质母细胞瘤的靶向干预靶点。

2.筛选产D-乳酸脱氢酶的功能菌株并解析酶学特征

研究从人及小鼠肠道菌群中筛选出4株可高效代谢D-的菌株，其中埃式巨球型菌代谢能力最优。团队从4株菌株中克隆得到6种D-乳酸脱氢酶（LDHD），完成蛋白表达、纯化与酶学检测。实验证实这类酶可高效催化D-乳酸分解，同时解析了酶的温度、pH适应范围，借助分子对接与定点突变技术，确定精氨酸残基是维持酶催化活性的关键位点。

3.构建并优化表达LDHD的工程益生菌菌株

以安全性高、应用成熟的大肠杆菌Nissle1917为底盘菌株，构建携带LDHD基因的表达载体，筛选出酶活最优的工程菌株。为解决益生菌口服后易被胃酸、消化液破坏的问题，采用脂质膜对菌株进行包被修饰。体外模拟消化实验与体内成像结果显示，脂质包被后的菌株抗逆性显著提升，能够在肠道内长期稳定定植，保障功能持续发挥。

4.工程菌口服干预显著抑制胶质母细胞瘤进展

在胶质母细胞瘤原位小鼠模型中，口服脂质包被工程菌可高效降解体内D-乳酸。实验结果显示，该疗法能够明显抑制肿瘤生长，降低肿瘤细胞增殖标志物表达，减轻肝肾、脑部组织的病理损伤；同时有效修复肠道菌群紊乱，恢复菌群多样性与结构平衡。相较于普通菌株，优选的工程菌抑瘤效果最突出，还可显著延长荷瘤小鼠存活时间。

本研究突破传统放化疗、靶向治疗的思路限制，首次将D-乳酸确立为胶质母细胞瘤的核心靶向代谢物，研究整合微生物筛选、酶工程、菌株改造与脂质递送技术，成功制备出表达D-乳酸脱氢酶的脂质包被工程益生菌，该菌株经口服给药后，可依托肠道定植优势高效降解D-乳酸，同步修复肠道菌群与屏障功能，通过肠脑轴通路抑制胶质母细胞瘤增殖、侵袭，实现多途径协同抗肿瘤效果。

参考文献: CAO Q, WANG J Z, LU X X, et al. Engineered Escherichia coli Nissle 1917 carrying D-lactate dehydrogenase suppresses glioblastoma malignancy via gut-brain axis reprogramming[J]. Chemical Engineering Journal, 2026, 537: 176246. DOI:10.1016/j.cej.2026.176246.