系统性念珠菌病（Candidiasis）主要由机会致病真菌白色念珠菌（Candida albicans）引起，尽管有抗真菌治疗，其死亡率仍接近40%。中性粒细胞是机体第一线防御者，通过产生活性氧（ROS）、释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）及其他机制清除病原体。然而，C. albicans 在感染组织（如肾脏）中大量消耗葡萄糖，制造出营养匮乏的微环境，严重挑战中性粒细胞的功能。传统研究多在模拟血液葡萄糖浓度的富糖条件下进行，忽略了这些细胞在如何在葡萄糖缺乏的组织中维持抗真菌功能。

2026年4月，匹兹堡大学和石溪大学团队的Wonseok Choi和De-dong Li等在Cell Host & Microbe上发表研究Glycogen phosphorylase L confers metabolic flexibility in neutrophils to fight fungal infections in nutrient-deprived tissues，揭示了中性粒细胞的一项关键代谢适应机制：在细胞外葡萄糖缺乏时，它们通过肝型糖原磷酸化酶（PYGL）介导的糖原分解（glycogenolysis）来维持抗真菌活性。该研究将免疫学、代谢和信号转导巧妙结合，明确PYGL既是脆弱点，也是潜在治疗靶点。

图1 文章机制图

中性粒细胞是寿命短、终末分化的细胞，主要依赖糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP）快速供能并通过NADPH产生ROS，线粒体氧化磷酸化对其功能基本可有可无。之前研究显示，中性粒细胞在真菌刺激下会增加Glut1介导的葡萄糖摄取，但C. albicans 会耗竭局部葡萄糖，导致感染后肾脏葡萄糖水平逐渐下降。中性粒细胞储存有糖原作为葡萄糖储备，但PYGL异构体在抗真菌防御中的具体作用此前并不清楚。

01 组织缺糖促使中性粒细胞降解自身糖原

哺乳动物有三种糖原磷酸化酶异构体（肝型PYGL、肌型PYGM、脑型PYGB）。单细胞和bulk RNA-seq数据显示，中性粒细胞主要表达Pygl（小鼠）或PYGL（人），Pygm和Pygb表达极低。在葡萄糖充足条件下，中性粒细胞进行糖原合成（glycogenesis）；在无糖且有C. albicans刺激时，中性粒细胞则持续性消耗细胞内糖原储备自给葡萄糖。

图2 中性粒细胞在葡萄糖缺乏的状态下分解糖原

02 PYGL（肝型糖原磷酸化酶）是中性粒细胞糖原分解的唯一关键酶

体外实验显示，骨髓来源中性粒细胞在无糖培养基中受C. albicans刺激后，糖原快速分解，这一过程可被选择性PYGL抑制剂CP-91149完全阻断，。真菌刺激可诱导PYGL Ser15位点磷酸化（激活形式），且该过程不依赖葡萄糖水平，表明其受翻译后修饰调控。PYGL抑制仅在葡萄糖匮乏条件下显著损害中性粒细胞的杀真菌活性，而脂肪酸氧化或谷氨酰胺分解抑制剂则无明显影响。体内给予CP-91149后，小鼠死亡率升高，肾脏、肝脏和脑的真菌负荷显著增加，充分证实了PYGL在抗真菌免疫中的核心作用。

图3 PYGL的激活对于抗真菌免疫至关重要

03 Dectin-1/Syk - Ca²⁺/PKA/PhK信号通路调控PYGL活化

中性粒细胞是如何“感知”真菌并下达糖原分解指令的呢？热灭活的C. albicans、curdlan和zymosan（β-葡聚糖激动剂）可激活PYGL磷酸化，而甘露聚糖（Dectin-2配体）不能， Dectin-1敲除或Syk抑制完全阻断激活，但Card9或NF-κB阻断无影响，揭示了一条Card9非依赖的分支。真菌β-葡聚糖（在菌丝相暴露较多）通过dectin-1受体识别激活下游的Syk激酶，随后诱导Ca2+内流，激活可溶性腺苷酸环化酶（sAC）产生cAMP，进而激活蛋白激酶A（PKA）。PKA进一步激活糖原磷酸化酶激酶（PhK），完成对 PYGL 的磷酸化修饰。这是一条新型的、感染特异性的信号通路，将先天免疫识别与代谢重编程连接起来。

图4 真菌β -葡聚糖驱动PYGL活化

04 PYGL 缺失损害抗真菌效应功能

利用中性粒细胞特异性敲除 PYGL 的小鼠（PMN△ pygl）进行的实验显示，虽然缺乏 PYGL 不影响中性粒细胞的吞噬阶段，但在缺糖环境中，这些细胞生成的活性氧（ROS）、围绕菌丝的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）显著减少，导致细胞内真菌杀伤率显著下降。代谢组学显示核糖-5-磷酸（PPP中间物）、氧化型谷胱甘肽和L-苯丙氨酸水平降低，这些均与氧化爆发相关。PMN△ pygl小鼠在面临念珠菌全身感染时器官受损严重、死亡率极高。

图5 中性粒细胞特异性敲除PYGL的小鼠对念珠菌病的易感性增加

05临床转化：β-肾上腺素受体激动剂作为潜在治疗策略

既然激活PYGL能够增强中性粒细胞的战力，能否以此为靶点进行治疗？β2-肾上腺素能受体激动剂克仑特罗（临床用于哮喘）可通过PKA激活PYGL。体外实验中，它增强PYGL磷酸化和糖原分解。体内治疗证实了其潜在治疗作用，它能够显著提高小鼠存活率并降低真菌负荷，且该保护作用依赖于PYGL。健康志愿者的血液中性粒细胞实验同样证实了该通路在人体中的保守性和可转化性。

图6 克伦特罗治疗在念珠菌病中显示出临床前治疗优势

这项研究阐明了中性粒细胞在与真菌争夺葡萄糖的恶劣微环境中得以生存并执行免疫功能的精妙代谢自救机制，证明了PYGL活性是宿主抗真菌免疫中不可或缺的一环。中性粒细胞在葡萄糖匮乏的组织环境中，通过 Dectin-1/Syk - Ca²⁺/PKA/PhK-PYGL轴迅速动用胞内储存的糖原，在PYGL酶的催化下开展糖原分解，源源不断地提供G6P，从而为其产生ROS和NETs等核心抗真菌武器提供动力支持。这为临床上治疗棘手且致死率高的系统性念珠菌病、或应对日益严重的抗真菌药物耐药性危机，提供了一种极具前景的宿主靶向免疫代谢治疗新思路。

参考文献：Choi W, Li DD, McLaughlin CT, Peroumal D, Shiomitsu KP, Moschetta GA, Rahimi H, Wang S, Biswas K, Xie D, Vorkas CK, Biswas PS. Glycogen phosphorylase L confers metabolic flexibility in neutrophils to fight fungal infections in nutrient-deprived tissues. Cell Host Microbe. 2026 Apr 8;34(4):692-707.e6. doi: 10.1016/j.chom.2026.02.015. Epub 2026 Mar 18.