肠道菌群竟影响食管癌免疫治疗效果？唾液乳杆菌或是关键 “阻力”

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来源：张金科

2026-07-03 16:51:29

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核心提示：PD-1 抑制剂是食管鳞状细胞癌（ESCC）重要的新辅助免疫治疗手段，但部分患者会出现治疗耐药。2026 年发表于顶刊《Cell Host & Microbe》的研究证实，肠道中的唾液乳杆菌及其代谢产物3 - 吲哚乳酸（ILA）是诱导免疫治疗抵抗的核心因素。该物质可通过调控信号通路，促使 CD8⁺T 细胞走向终末耗竭、丧失抗肿瘤能力，同时唾液乳杆菌、ILA 还可作为疗效预测标志物，也为逆转耐药提供了全新干预方向。

食管鳞状细胞癌是全球高发恶性肿瘤，在东亚等地区尤为多见。目前，以 PD-1 抑制剂为代表的免疫检查点疗法，已成为局部进展期食管癌的主流新辅助治疗方案，能有效提升手术根治概率。但临床中发现，仅有不到 30% 的患者能达到病理完全缓解，免疫治疗耐药成为制约疗效的最大难题。

近年来多项研究证实，肠道菌群可通过调节机体免疫、分泌代谢物，深刻影响肿瘤免疫治疗的最终效果。不过针对食管癌，肠道菌群与 PD-1 治疗耐药的具体关联、分子机制尚不明确。为此，研究团队开展了多队列临床研究，结合动物模型、细胞实验与多组学分析，锁定了介导耐药的关键菌种与代谢通路。

临床队列证实：耐药患者肠道唾液乳杆菌显著富集。研究共设置 1 个发现队列、2 个验证队列以及 1 个单纯放化疗对照队列，累计纳入百余名接受新辅助治疗的食管鳞癌患者，依据术后肿瘤退缩程度，将患者分为治疗有效组与治疗无效（耐药）组。研究人员对患者粪便样本开展 16S rRNA 测序、宏基因组测序与代谢组检测，得到明确结果：整体菌群多样性上，免疫治疗耐药患者的肠道菌群多样性显著低于有效患者；物种差异分析显示，唾液乳杆菌（Ligilactobacillus salivarius）在耐药患者肠道中丰度大幅升高，而嗜黏阿克曼菌、拟杆菌等有益菌在有效组中占比更高；

代谢组数据同步发现，耐药患者粪便、血清内3 - 吲哚乳酸（ILA）含量显著上升，且唾液乳杆菌丰度与 ILA 水平呈明显正相关。对比单纯放化疗队列后进一步确认：唾液乳杆菌、ILA 的异常升高仅针对 PD-1 免疫治疗，对传统放化疗疗效无明显影响，证明二者是食管癌免疫治疗特有的耐药相关标志物。

动物模型实锤：唾液乳杆菌直接削弱免疫疗效。为验证因果关系，团队构建了食管鳞癌原位小鼠模型，先使用抗生素清除小鼠自身肠道菌群，再分组开展粪菌移植、单一菌株灌胃实验：移植耐药患者粪便的小鼠，接受 PD-1 治疗后肿瘤控制效果极差；移植治疗有效患者粪便的小鼠，免疫治疗作用显著；单独给小鼠灌胃唾液乳杆菌后，PD-1 抑制剂疗效大幅下降，肿瘤生长速度明显加快；补充唾液乳杆菌并不会影响顺铂等化疗药物的作用，再次印证该菌株仅特异性拮抗免疫治疗。免疫细胞检测发现：唾液乳杆菌并不会改变肠道整体菌群结构，而是靶向肿瘤微环境中的CD8⁺杀伤性 T 细胞，大幅减少肿瘤组织内 CD8⁺T 细胞浸润，同时抑制 IFN-γ、TNF-α、IL-2 等抗肿瘤细胞因子分泌，直接瓦解机体抗肿瘤免疫能力。

代谢物 ILA：驱动 T 细胞终末耗竭的 “元凶”。研究追踪菌群下游效应分子后确定，3 - 吲哚乳酸（ILA）是唾液乳发挥耐药作用的核心物质，该代谢物由唾液乳杆菌分解色氨酸产生。体外补充纯化 ILA 后，原本对 PD-1 敏感的小鼠也出现治疗抵抗；科研人员敲除唾液乳杆菌中合成 ILA 的关键基因，构建ILA 缺陷型菌株。该菌株灌胃小鼠后，不再诱导免疫耐药；若重新补充外源性 ILA，耐药表型会再次出现，直接证实 ILA 是功能核心。进一步细胞实验显示，ILA 可直接作用于食管鳞癌患者的肿瘤浸润 CD8⁺T 细胞，降低颗粒酶 B、穿孔素等杀伤分子的表达，抑制 T 细胞增殖与活化，让 T 细胞丧失杀伤肿瘤细胞的能力。

深层分子机制：AhR/NF-κB 通路介导免疫衰竭。借助单细胞测序技术，研究解析了 ILA 影响 T 细胞的具体机制，并重点关注耗竭型 CD8⁺T 细胞亚群：肿瘤中的耗竭 CD8⁺T 细胞分为两类：NKG7⁺前体耗竭 T 细胞（Tpex）和NKG7⁻终末耗竭 T 细胞。其中 NKG7⁺ Tpex 细胞仍具备较强的抗肿瘤活性，也是 PD-1 抑制剂主要起效的细胞群体。

ILA 的作用通路如下：ILA 激活 CD8⁺ T 细胞内芳香烃受体（AhR）；活化的 AhR 抑制下游NF-κB 信号通路；该调控促使功能性 NKG7⁺ Tpex 细胞大量向无作用的终末耗竭 T 细胞转化，彻底摧毁抗肿瘤免疫。实验证实：敲除 AhR 基因、或药物激活 NF-κB 通路，均可逆转 ILA 造成的免疫抑制，恢复 CD8⁺T 细胞功能，重新提升 PD-1 治疗效果。

深层分子机制：AhR/NF-κB 通路介导免疫衰竭。研究进一步挖掘出仅存在于腺瘤人群中的菌群 - 代谢物关联模式，这也是区别于单纯结直肠癌的重要特征：二肽类物质：腺瘤人群中，肠道菌群对二肽的代谢调控作用显著增强，如沃氏嗜胆菌与含丙氨酸二肽呈现特异性负相关，提示菌群蛋白水解功能异常，会破坏肠道屏障、加重局部炎症；鞘脂类物质：肠道共生菌 Sellimonas intestinalis 在健康人群中与鞘脂呈正向关联，但在腺瘤人群中关联方向完全反转；代谢调控差异：部分代谢物在腺瘤组中，菌群对其含量的解释度大幅提升或下降，反映肠道微生态整体功能发生重构。这些特异性互作证明：腺瘤阶段并非只是菌群简单失衡，而是形成了一套促炎、促增殖的微生物 - 代谢微环境，即便腺瘤病灶被切除，这套异常微环境依旧长期存在，持续增加癌变风险。

总结：肠道唾液乳杆菌及其代谢产物3 - 吲哚乳酸（ILA），是食管鳞状细胞癌 PD-1 免疫治疗产生耐药的关键驱动因素；ILA 通过激活 AhR、抑制 NF-κB 通路，诱导功能性 NKG7⁺前体耗竭 CD8⁺T 细胞发生终末耗竭，造成抗肿瘤免疫瘫痪；唾液乳杆菌、ILA 可作为食管癌免疫治疗的无创预测标志物，也为开发联合干预方案、逆转耐药提供了明确靶点。