能“抱团”的植物乳植杆菌，通过胞质传感器NOD2和cGAS强力激活I型干扰素应答

不是所有“益生菌”都能高效激活抗病毒免疫

益生菌的免疫调节作用早已被广泛认可，但究竟什么样的益生菌才能真正高效地激活人体关键的抗病毒免疫系统——I型干扰素（IFN-I）反应？来自英国萨里大学Jorge Gutierrez-Merino团队在Gut Microbes期刊上发表的最新研究给出了出人意料的答案。

研究团队筛选了21株不同种类和菌株的乳杆菌科细菌，测试它们激活人THP-1巨噬细胞产生IFN-I的能力。结果发现，并非所有乳杆菌都有效——只有植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum，LP）和部分副干酪乳杆菌能显著激活干扰素刺激基因IFIT1。更关键的是，即便在植物乳植杆菌内部，不同菌株的表现也天差地别：强效菌株（LP++）诱导的IFN-β产量是低效菌株（LP−）的数十倍。

从“粘附”到“抱团”——细菌物理特性的双重密钥

细菌要激活免疫细胞，第一步是“接触”。研究人员聚焦于一种名为甘露糖特异性黏附素（msa）的细胞壁蛋白——它像“钩子”一样帮助细菌粘附在巨噬细胞表面。实验证实，表达msa的工程菌能更好地与巨噬细胞结合，并引发更强的IFN-I反应。

然而，仅仅会“粘”还不够。研究人员观察到，高效菌株在培养液中会自发形成肉眼可见的细菌团块——即“自聚集”现象。这种物理特性带来了质变：当巨噬细胞遭遇这些“细菌团”时，它们会吞噬远多于单个细菌的巨大细菌聚集体。吞噬的细菌量，与最终产生的IFN-I信号强度呈正相关。

细胞壁蛋白的协同作战

自聚集能力从何而来？研究团队使用氯化锂（LiCl）选择性去除了细菌细胞壁上非共价结合的蛋白质。处理后，高效菌株的自聚集能力、疏水性以及被巨噬细胞吞噬的效率均显著下降，其激活IFN-I的能力也随之减弱。

质谱分析在这些被去除的蛋白中发现了关键角色：胞壁质酶（muramidase，LP_RS11195）和肽聚糖肽酶（muropeptidase，LP_RS14300）。这两种酶的作用是切割细菌自身的细胞壁，释放出被称为胞壁酰二肽（MDP）的小分子——而MDP正是细胞内免疫传感器NOD2的已知配体。这暗示，高效菌株通过自聚集被大量吞噬后，其细胞壁被酶解释放的MDP，为激活免疫信号提供了“额外燃料”。

细胞内的“传感器交响曲”

细菌被吞噬后，其携带的物质如何在细胞内被识别？基因敲除实验给出了清晰答案：当巨噬细胞缺乏cGAS时，植物乳植杆菌激活的IFN-I反应几乎完全消失。cGAS是感知胞质内细菌DNA并激活STING通路的核心传感器。同时，当NOD2被敲低时，IFN-I反应也下降了约60%。

研究描绘出一个完整的事件链：细菌自聚集促进巨噬细胞大量吞噬 → 细菌团在吞噬体内被降解 → 释放出的细菌DNA被cGAS感知、MDP被NOD2感知 → 两者协同通过TBK1-IRF3通路强力启动I型干扰素及其下游抗病毒基因的表达。

信号级联与正反馈放大

该信号轴随后通过JAK1-STAT1通路诱导CXCL10等干扰素刺激基因（ISG）表达。更重要的是，研究人员还观察到IRF7的晚期过表达，提示存在一个由STAT1-STAT2-IRF9复合体介导的旁分泌/自分泌正反馈回路，进一步放大了IFN-I信号。

迈向精准益生疗法

这项研究首次将益生菌的物理特性（粘附与自聚集） 与其免疫调节的分子机制直接联系起来。它表明，未来筛选或设计用于增强抗病毒免疫或调控自身免疫的益生菌时，自聚集能力应成为一个重要的考量指标。

研究团队同时指出，这种由cGAS和NOD2介导的高强度IFN-I反应如同一把双刃剑：适度激活有助于对抗病毒感染甚至某些癌症，但过度激活可能加剧自身免疫疾病。因此，理解其精确的调控机制，是实现安全、有效免疫干预的前提。这项发现为开发靶向特定免疫通路的下一代益生菌奠定了关键的理论基础。

参考资料：Solis S, Maldonado EM, Mukhopadhyay S, Jan G, Landete JM, Maluquer de Motes C, Gutierrez-Merino J. Self-aggregating Lactiplantibacillus plantarum enhances type-I interferon responses via the cytosolic sensors NOD2 and cGAS. Gut Microbes. 2026;18(1):2615490. DOI: 10.1080/19490976.2026.2615490.