非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球健康负担，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的严重形式，是一种致病性疾病，除脂肪变性外，还伴有炎症和肝细胞损伤。如果没有干预，NASH会发展为纤维化，肝硬化甚至肝细胞癌。目前，没有美国食品和药物管理局批准的NASH药理学药物。由于NASH与代谢紊乱和肥胖密切相关，因此饮食调整被认为是预防NASH的主要策略之一。饮食干预，如纤维，已被证明可以通过肠道微生物群缓解小鼠的这种代谢紊乱。然而，膳食纤维作用的机制仍然知之甚少。

  最近的一项研究表明可溶性纤维菊粉通过直接调节肠道微生物群和代谢物来改善NASH，并且促进潜在有益细菌的富集和潜在致病菌的消耗来防止NASH的发展。菊粉还有助于有益代谢物的生物合成和肠道屏障功能的恢复，从而抑制肝脏中的促炎信号传导。

  这项研究首先了证明了菊粉共同改善了由高脂肪、高胆固醇饮食(HFHCD)和高糖饮用水诱导的NASH模型，研究了肠道微生物群通过小鼠膳食纤维改善NASH的机制作用。发现可溶性纤维菊粉比不溶性纤维纤维素更有效地抑制小鼠的NASH进展，如肝脂肪变性，坏死炎症，气球和纤维化减少。

  为了分析代谢变化，研究人员用小鼠粪便进行了非靶向代谢组学，采用稳定同位素探测来追踪13C-菊粉在NASH进展过程中进入肠道细菌基因组和代谢物。通过分析13C标记的代谢组，鉴定了13C标记的代谢物，包括脂肪酸、核苷酸和维生素(图a)，表明菊粉被肠道微生物用于生物合成。接下来，他们研究了菊粉衍生的代谢物是否可以通过肠-肝轴运输到肝脏。为此，重叠了小鼠粪便和门静脉血清的代谢谱(图c)，十五烷酸是唯一的13C-菊粉标记的代谢物同时富集在小鼠粪便和门静脉血清中(图b，c)，还观察到非标记代谢物磷脂酰丝氨酸的变化。这些发现表明，肠道微生物群对菊粉的利用会产生有益的代谢物，这些代谢物被吸收然后运输到肝脏。

  接着为了确定肠道微生物群-代谢物的相互作用，进行了相关性分析。结果显示双拟杆菌与十五烷酸呈正相关(图d,e)，表明它可能是双拟杆菌的下游代谢产物。根据这个假设加入菊粉后，双拟杆菌培养上清液的十五烷酸升高。在无菌小鼠中，检测到低水平的十五烷酸，这可能归因于饮食摄入和奇链前体或支链氨基酸的内源性生物合成。然而，对无菌小鼠施用双拟杆菌假单胞菌10天显着增加了粪便和门静脉血清中的十五烷酸水平(图g)。与粪便样本相比，门静脉血清中十五烷酸的增加较小，可能是由于肠道吸收损失所致。集成13C-菊粉宏基因组和代谢组表明，双拟杆菌使用菊粉产生十五烷酸，一种奇链脂肪酸，在体外和无菌小鼠中得到证实(图h)。

  因为生态失调驱动的肠道屏障功能障碍是NASH发展的重要因素，研究者还进行了菊粉是否也会影响NASH背景下的肠道屏障功能研究，并发现菊粉、二叶假单胞菌或十五烷酸恢复了NASH模型中的肠道屏障功能，从而降低了血清脂多糖和肝脏促炎细胞因子的表达。

  总体而言，这项研究通过调节肠道微生物群和代谢物，加深了我们对菊粉在NASH预防中的分子基础的理解，表明肠道微生物群成员可以使用膳食纤维产生有益的代谢物来抑制代谢疾病。

  [1]Wei W, Wong CC, Jia Z, Liu W, Liu C, Ji F, Pan Y, Wang F, Wang G, Zhao L, Chu ESH, Zhang X, Sung JJY, Yu J. Parabacteroides distasonis uses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid. Nat Microbiol. 2023 Jun 29. doi: 10.1038/s41564-023-01418-7. Epub ahead of print. PMID: 37386075.