抗衰老疗法缓解大脑衰老和新冠对大脑的伤害

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来源：Aging

2024-04-30 08:27:02

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核心提示：这些研究结果表明，病毒诱导的衰老有助于加速大脑炎症和中枢神经系统衰老，并且Senolytic疗法在COVID-19神经病理学治疗中具有潜在作用。

SARS-CoV-2是一种呼吸道病毒病原体，也是导致COVID-19的原因，但其带来的持续性急性感染后综合征(PAIS)正在成为一种常见的临床表现。事实上，许多COVID-19患者，甚至无症状患者，往往会经历一系列神经系统并发症，包括嗅觉减退、味觉减退、睡眠障碍，以及严重的认知障碍等等。这些临床症状得到了充分的证据支持，SARS-CoV-2能够感染神经系统的多种细胞类型，并且COVID-19患者的大脑发生了显著的结构变化。

来自COVID-19患者死后脑组织的转录组测序数据显示，重症COVID-19患者中观察到的认知下降与大脑衰老的分子特征之间存在关联。此外，SARS-CoV-2感染者的肺部衰老程度也明显更高。

在过去十年里，科学家们已经开发了许多靶向衰老细胞(Senescent Cells)的策略。其中最受关注、研究的最深入的当属Senolytics，这是由梅奥医学中心的 James Kirkland 等人于2015年开发的一种选择性杀伤衰老细胞的药物组合(达沙替尼+槲皮素)，已获得美国FDA批准进行多项人体临床试验，这些早期临床试验显示，该疗法在人类患者中是安全的。近期的一项1期临床试验显示，Senolytics疗法对阿尔茨海默病患者是安全、可行且耐受的。

2023年11月13日，昆士兰大学的研究人员在 Nature Aging 期刊发表了题为：Senolytic therapy alleviates physiological human brain aging and COVID-19 neuropathology 的研究论文。

该研究表明，衰老细胞在衰老人大脑类器官中积累，SARS-CoV-2感染会诱导人大脑类器官中的细胞衰老，而Senolytic疗法能够减少年龄相关的炎症并恢复转录组衰老时钟。在表达人ACE2并感染了SARS-CoV-2的小鼠模型中，Senolytic疗法改善了其临床表现和生存率，降低了其脑内病毒载量，促进了多巴胺能神经元的存活，并减轻了病毒和促炎基因的表达。

这些结果表明，细胞衰老在驱动大脑衰老和SARS-CoV-2诱导的神经病理学方面发挥着重要作用，而Senolytic疗法具有治疗效益。

在这项研究中，研究团队首次证明了Senolytic疗法在清除生理衰老的人类多能干细胞(hPSC)来源的大脑类器官(Brain Organoids)中的衰老细胞的有效性，显著恢复了大脑类器官转录组水平的衰老时钟。

更重要的是，该研究报告了COVID-19患者死后脑组织中衰老细胞的富集，并进一步表明，SARS-CoV-2和高度嗜神经病毒(例如寨卡病毒、日本脑炎病毒)在诱导人类大脑类器官细胞衰老方面发挥的直接作用。

对SARS-CoV-2变异株的筛选发现，Delta是对人类大脑类器官的细胞衰老诱导最强的变异株。对Delta诱导的衰老细胞的空间转录组学分析揭示了一种独特的衰老类型，其转录特征与未感染的大脑类器官中自然出现的衰老细胞不同。

此外，对SARS-CoV-2感染的大脑类器官进行Senolytic治疗，选择性地去除衰老细胞，减轻衰老相关的分泌表型(SASP)相关炎症，并降低SARS-CoV-2的RNA表达，表明衰老细胞在促进病毒滞留方面可能发挥作用。

最后，为了验证这些发现在体内的相关性，研究团队进一步在表达人血管紧张素转化酶2(hACE2)并感染了SARS-CoV-2的小鼠模型中测试了Senolytic疗法的效果。这一体内实验表明，Senolytic疗法改善了小鼠的临床表现和生存率，降低了其脑内病毒载量，改善了多巴胺能神经元的存活，减少了星形胶质细胞增生，减轻了感染小鼠脑内的衰老和SASP相关基因表达。