乙肝病毒表面抗原宫内暴露对子代的影响

  乙肝感染是世界范围内的科学难题，全球现有乙肝携带者约3亿，每年大概有100万患者被乙肝相关并发症夺去生命。乙肝病毒具有较强的传染性，能以血液传播、体液传播、母婴传播等方式进行传播。乙肝病毒围产期母婴传播(mother-to-infant transmission, MTIT)作为主要传播方式之一，已发展成一个严重的全球性公共卫生问题。不同于成人之间的水平传播(通常导致自限性急性感染)，超过90%的围产期母婴传播感染是慢性感染。有研究推测，胎儿或新生儿不成熟的免疫系统暴露于HBV抗原可能是MTIT相关慢性感染的主要原因，但MTIT导致HBV持续感染的机制和途径都尚未完全阐明。

  据目前已有的报道可知，大量研究都支持HBeAg阳性母体垂直传播的风险高于HBeAg阴性母体，并将这种现象的原因解释为母源性HBeAg的免疫抑制和HBeAg阳性母亲的高水平病毒血症。不过随着医疗水平的进步，乙肝病毒感染的育龄女性通常能在妊娠前接受抗乙肝病毒核苷(酸)类似物的治疗，从而实现HBeAg血清转阴和携带较低HBV DNA载量，这意味着仅HBeAg阳性(包含乙肝携带者和“小三阳”)的女性患者数量增加。而此前几乎没有研究探讨母源HBsAg对于子代的影响，对于其是否会导致母婴途径的乙肝病毒感染更是知之甚少。因此，探讨HBsAg在垂直传播中的作用和机制，对于血清HBsAg阳性的HBeAg阴性母亲所生新生儿实施MTIT阻断策略具有重要意义，有可能为持续性HBV感染的治疗提供潜在的免疫治疗靶点。

  今年5月，北京大学第三医院丁士刚教授团队与北京大学基础医学院陈香梅副教授、鲁凤民教授团队在Emerging Microbes & Infections期刊发表题为“Solely HBsAg intrauterine exposure accelerates HBV clearance by promoting HBs-specific immune response in the mouse pups”的研究文章。该研究探讨了HBsAg宫内暴露对HBV复制持续性的影响和潜在机制。结果表明小鼠宫内单纯暴露HBsAg可显著加速子代小鼠再次感染时HBV的清除，为HBsAg宫内暴露激活新生儿免疫应答提供了重要的实验依据。

  在这项研究中，首先使用HBV转基因母鼠构建了仅HBsAg宫内暴露的小鼠模型，其中只有HBsAg在其血清和肝脏组织中呈阳性。待这种模型母鼠生育后，将母鼠生育的子代小鼠再次暴露于HBV，观察HBV在子代小鼠体内的复制情况和免疫反应的持续性。结果表明，HBsAg宫内暴露组的小鼠在注射pBB4.5-HBV1.2质粒(模拟出生后6周的HBV再暴露)的28周内，其HBsAg和HBeAg水平下降速度显著高于对照组，并且宫内暴露组小鼠血清中的抗HBs水平较对照组更高，产生时间同样更早，表明宫内暴露于HBsAg可能会影响后代免疫力并导致HBV的快速清除。研究团队对该造成现象的原因进行研究，结果表明，仅HBsAg宫内暴露显着增加了子代小鼠肝脏中HBs特异性CD8T细胞的数量和干扰素-γ(IFN-γ)分泌，这可能是HBsAg宫内暴露小鼠出生后再次暴露于HBV时HBV清除速度更快的原因。在机制上，HBsAg宫内暴露激活了强大的抗原呈递树突状细胞(DC)和HBs特异性的细胞毒性T细胞(CTL)，这导致了抗原特异性细胞免疫记忆的产生。此外，对两组小鼠肝脏中所有失调基因的KEGG通路分析表明，宫内暴露于HBsAg会影响肝脏的代谢功能，这表明HBsAg可能影响子代肝细胞中葡萄糖和脂质代谢的功能，或许暗示HBsAg血清清除率与脂肪肝的发生存在关联。

  总之，此研究为临床中观察到的仅HBsAg阳性母亲的新生儿不太可能发生慢性感染(尤其是在抗乙肝病毒核苷(酸)类似物治疗后)的现象提出可能的解释。同时，此研究也支持仅HBsAg阳性不会抑制后代疫苗接种的免疫反应的观点。当然，正如作者在文中提到的，此研究也存在其局限性，小鼠的胎盘交换生理学虽与人类相似，但无法完全模拟人类宫内暴露的情况，也存在小鼠无法自然感染HBV的限制。不过随着研究技术的革新，在研究人员的不断求索之下，我们也可以期待，在不久的将来，乙肝病毒不再会是高悬在人们头顶的达摩克利斯之剑。

  原文链接：https://doi.org/ 10.1080/22221751.2022.2071172