揭示线粒体自噬介导早衰综合征发展新机制

       Hutchinson-Gilford早衰综合征(HGPS)是一种罕见疾病，由LMNA基因的突变引起。该突变造成细胞核的形态异常和功能受损，并导致患者呈现加速衰老的特征，包括体型矮小、皮肤萎缩、骨骼畸形、关节弯曲、心血管疾病和早期动脉硬化等。

  尽管HGPS的早衰特征已被广泛研究，但其具体致病的细胞机制和潜在治疗靶点仍然不明确，目前也缺乏有效的临床治疗手段。

  2024年3月14日，良渚实验室傅旭东、刘志红、夏宏光课题组联合在Aging Cell 杂志上发表题为“Mitophagy defect mediates the aging-associated hallmarks in Hutchinson–Gilford progeria syndrome”的研究论文。

  该研究揭示线粒体自噬(Mitophagy)缺陷介导了HGPS疾病的发展与衰老表征，并证明线粒体自噬诱导可以明显改善HGPS以及自然衰老的表型，为HGPS以及衰老的治疗提供了新的靶点。

  良渚实验室与浙江大学医学院附属儿童医院在刘志红院士的统筹下，目前已成立了早衰综合症专项研究团队。该团队包含基础与临床研究专家，围绕早衰综合征进行新型诊治技术的研发。目前，该团队与美国蔻德罕见病中心开展合作，招募了全国早衰症患者 30名(约占全国患者总数 50%)，并搭建了疾病随访平台。此外，该团队还建立了早衰症患儿临床资料和多组学的初步生物样本库与数据库。

  在此研究中，良渚实验室研究团队成员利用前期临床基础，通过研究HGPS患者iPSC分化形成的间充质干细胞，发现HGPS细胞存在明显线粒体自噬缺陷，并且该缺陷介导了HGPS细胞的线粒体受损与加速衰老表型。进一步机制研究揭示线粒体自噬通过抑制STING-NF-κB通路和衰老相关分泌表型(SASPs)的转录来影响HGPS细胞的衰老表型。

  体内研究显示，HGPS小鼠中同样存在线粒体缺陷，且线粒体自噬诱导剂(UMI-77)的处理可以显著改善HGPS小鼠的线粒体功能与衰老表型，并延长了HGPS小鼠的寿命。同时，线粒体自噬诱导也可以改善自然衰老小鼠的线粒体功能与衰老表型。这一发现不仅进一步提示线粒体自噬缺陷介导了HGPS的疾病表型，还强调了线粒体自噬诱导可以用于HGPS及自然衰老的治疗与干预。

  线粒体自噬缺陷通过STING-NF-κB通路介导了HGPS细胞的加速衰老，且线粒体自噬诱导可以在HGPS细胞与小鼠模型中改善疾病的表型，提示线粒体自噬可作为HGPS新型治疗靶点。线粒体自噬诱导同时也可以改善自然衰老小鼠的衰老表型。

  综上所述，这项研究的结果揭示了HGPS致病新机制，并为开发针对HGPS和衰老的治疗方法提供了新的靶点与思路。

  参考文献：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14143