肠菌代谢物丁酸：原发性胆汁性胆管炎的新希望

原发性胆汁性胆管炎（PBC），也称为原发性胆汁性肝硬化，是一种特定于器官的慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病。其主要特征包括肝内胆汁淤积、血液中出现抗线粒体抗体，以及肝内小胆管的渐进性非化脓性炎症性破坏。这种疾病最终会导致广泛的肝管损坏、胆汁性肝硬化，甚至可能引发肝衰竭。该病大约90%的患者是女性，发病年龄通常在30至65岁之间。值得注意的是，约30%至50%的患者在无明显症状的情况下，通常是在常规检查中被发现。现有治疗方式为熊去氧胆酸，但往往有患者对熊去氧胆酸反应不完全，这是什么原因导致？上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授课题发现其中肠道菌群其关键作用。

近日，该团队发表《gut microbiota-derived butyrate induces epigenetic and metabolic reprogramming in myeloid-derived suppressor cells to alleviate primary biliary cholangitis》的研究，以封面文章的形式发表在消化领域顶级期刊《胃肠病学》（gastroenterology，if=25.7）。

该研究发现在对熊去氧胆酸反应不完全的患者中，发现丁酸盐水平降低和MDSC功能缺陷，而在对熊去氧胆酸反应充分的患者中则未见此现象。丁酸盐通过依赖于PPARD驱动的脂肪酸β-氧化（FAO）来诱导MDSCs的扩展和抑制活性。药物抑制或基因敲低FAO限速基因CPT1A可消除丁酸盐的效果。此外，丁酸盐抑制了HDAC3功能，导致MDSCs中PPARD和FAO基因启动子区域的组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化增加。在治疗方面，丁酸盐的给药通过MDSCs缓解了小鼠的免疫介导胆管炎，而采用丁酸盐处理的MDSCs的移植也显示了保护效能。重要的是，在对熊去氧胆酸反应不完全的患者中，MDSCs中FAO基因的表达降低和线粒体生理功能受损，而丁酸盐能恢复其抑制功能。

故，通过调控肠道菌群及其代谢产物来开发个性化、有效的pbc治疗方法的新思路，为那些对现有疗法反应不佳的患者带来了新的希望。

全文链接：

https://www.nature.com/articles/s41575-019-0226-7