Gut Microbes | 肠道微生物与短链脂肪酸的相互作用及其对宿主健康的影响

随着现代医学的发展，人们逐渐认识到肠道微生物在人体健康中的重要作用。其中，短链脂肪酸（SCFAs）——如乙酸、丙酸和丁酸——通过微生物发酵而产生，对于调节人体生理功能至关重要。在本篇文章中，我们将探讨这些短链脂肪酸在宿主健康和疾病中的具体作用，并深入讨论丁酸的独特作用。

一、肠道微生物：人体的“被遗忘的器官”

肠道微生物包括大量细菌、真菌、病毒等微生物群落，它们对宿主健康有广泛的影响。近年来，通过16S rRNA基因测序技术以及宏基因组学（MetaHIT计划和人类微生物组计划）的研究，我们对肠道微生物有了更全面的认识。尽管肠道微生物的组成在不同个体中有所差异，但在同一个体内其组成具有相对的稳定性，约70%的物种能够在一年内保持不变。

图 1. 胃肠道的pH值和短链脂肪酸（SCFAs）浓度。该图显示了近端结肠的pH值较为酸性，而远端结肠的pH值较为碱性。此外，在细菌发酵较为活跃的近端结肠，SCFAs的浓度较高，而在远端结肠，SCFAs的浓度则较低。

二、短链脂肪酸的产生及其生理功能

短链脂肪酸主要通过肠道细菌发酵膳食纤维产生，包括乙酸、丙酸和丁酸等。这些SCFAs不仅是结肠细胞的主要能量来源，还能通过多种受体途径调节宿主的代谢、免疫反应及肠道屏障功能。具体而言：

（1）丁酸：具有维持肠道屏障完整性的作用，能促进上皮紧密连接蛋白表达，维持肠道屏障的完整性，减少肠漏。

（2）乙酸和丙酸：在调节血压、血糖以及神经炎症等方面发挥作用。

图 2. 短链脂肪酸（SCFA）生产途径。简化示意图显示了不同的SCFA生产途径以及利用这些途径的特定细菌。虚线表示涉及更多步骤，但为了简洁起见已被省略。彩色文字代表命名的途径，相应颜色的方框表示利用这些途径的特定细菌。

图 3.(a) GPR40 受体及其活性。通过激活 GPR40 受体在中枢神经系统中观察到抗炎作用。CREB：cAMP反应元件结合蛋白；PAK4：p21激活激酶4。在小鼠胰岛细胞中。在大鼠帕金森病模型中。(b) OR51E2 受体及其活性。OR51E2 由乙酸和丙酸激活，受体激活的相关生理效应包括血管平滑肌松弛和血压升高。

三、丁酸的独特作用及抗生素对其影响

丁酸因其对结肠功能的独特贡献被广泛研究。它不仅为结肠细胞提供能源，还通过调节免疫系统，在局部（如肠道）和系统性（如大脑）发挥作用。然而，丁酸产菌对某些抗生素敏感，尤其是对常用的针对革兰氏阳性菌的抗生素。研究发现，丁酸产菌如Roseburia在使用广谱抗生素后数量显著减少，这可能会影响肠道屏障功能。

图 4. (a) 丁酸在肠上皮细胞中的作用；结肠细胞、杯状细胞及肿瘤性与非肿瘤性结肠细胞的比较。丁酸通过促进非肿瘤性结肠细胞的增殖，同时诱导肿瘤性结肠细胞的凋亡，并调节多种信号通路，从而支持宿主的稳态。(b) 影响肠道屏障完整性与破坏的因素。丁酸通过增加紧密连接蛋白的表达、促进粘蛋白2的生成以及稳定HIF-1，来维持肠道屏障的完整性。额外的来源已报告了影响肠道屏障破坏机制的因素。HDAC：组蛋白去乙酰化酶。

四、抗生素的广泛影响及应对措施

抗生素的使用不仅能够杀灭有害病菌，同时也会导致肠道微生物失衡，特别是丁酸产菌的减少。广谱抗生素如头孢类药物和青霉素类药物常见于临床，但它们对肠道微生物的长期影响应引起重视。为减少抗生素使用对丁酸产菌的破坏，研究者建议使用益生菌补充剂，特别是含丁酸产菌的益生菌，这可能有助于恢复肠道屏障的功能。

图 5. (a) 肠上皮以外的短链脂肪酸（SCFAs）利用。未被结肠细胞利用的SCFAs被肝门系统吸收，运输到肝脏并具有多种命运。丁酸主要在肝脏中被氧化，来自胃肠道的少量丁酸进入全身循环。(b) SCFAs在能量平衡中的作用。为了说明SCFAs及其结合靶标之间的重叠和差异，实线用于表示丁酸，虚线表示丙酸，点线表示乙酸。受体结合后，所有后续步骤均用实线表示。SCFAs通过FFAR2和FFAR3受体发挥作用，产生PYY和GLP-1，这些激素通过中枢作用降低食欲。

五、未来研究与临床应用

未来的研究应进一步探讨针对丁酸产菌的益生菌或丁酸补充剂在抗生素治疗后的潜在保护作用。对于某些需要长期使用抗生素的患者，适当的肠道微生物干预策略可能有助于减轻抗生素相关的肠道问题，并改善整体健康。

图 6. 短链脂肪酸（SCFAs）及其在先天和适应性免疫系统中的作用。丁酸在免疫系统的多个分支中具有广泛且多样的影响，包括先天免疫和适应性免疫。虽然乙酸和丙酸也能与免疫系统的某些部分相互作用，但与丁酸相比，它们的免疫调节途径要少得多。LPS：脂多糖；HDAC：组蛋白去乙酰化酶；Tregs：调节性T细胞。

结语

短链脂肪酸特别是丁酸在维持肠道健康中发挥着重要作用。了解抗生素对肠道微生物的影响并采取适当的干预措施，对于预防和治疗肠道疾病具有重要意义。未来的研究和治疗方案应注重肠道微生物的重建，特别是丁酸产菌的恢复。

参考文献：Hays, K. E., Pfaffinger, J. M., & Ryznar, R. (2024). The interplay between gut microbiota, short-chain fatty acids, and implications for host health and disease. Gut Microbes, 16(1). https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2393270