肌动蛋白细胞骨架决定了细胞的形状和极性，在众多不同的基本过程中至关重要。肌动蛋白有两种形式：单体（G-肌动蛋白）和丝状（F-肌动蛋白）。肌动蛋白丝的组装和拆卸受大量肌动蛋白相互作用蛋白的调节，使得肌动蛋白细胞骨架的维持极易受到衰老引起的破坏。研究表明，衰老不仅与肌动蛋白基因表达的变化有关，海域肌动蛋白细胞骨架动力学的破坏有关。迄今为止，肌动蛋白动力学与神经元衰老之间的尚未表征。衰老的两个明显标志是受损蛋白质的积累和线粒体功能失调。肌动蛋白细胞骨架动力学在自噬的各个步骤具有重要作用。先前研究表明，过量的F-肌动蛋白稳定会破坏果蝇帕金森病模型中的自噬活性α-突触核蛋白神经毒性。肌动蛋白动力学、自噬和大脑衰老之间的相互作用仍未得到探索。

2024年10月25日，英国卡迪夫大学计算机科学与信息学院David W. Walker教授及其团队发现在Nature Communications发表题为“Accumulation of F-actin drives brain aging and limits healthspan in Drosophila”的研究性文章。该研究发现，大脑中的F-actin水平与老年动物的健康状况相关，针对神经元肌动蛋白动力学的干预措施可以减缓大脑衰老并延长健康寿命。过量的F-actin聚合会导致自噬活性受损和功能障碍线粒体在老年大脑中积累。使用细胞骨架药物治疗老年动物以破坏肌动蛋白聚合，可以逆转大脑自噬的发生的损伤并改善认知能力。该研究结果揭示了神经元肌动蛋白动力学失调是衰老的标志，可以针对恢复自噬活性、改善大脑衰老和延长健康寿命。

为探寻肌动蛋白动力学与大脑衰老之间的因果关系，作者利用果蝇实验开展基因研究。Fhos基因编码的蛋白质可以促进丝状肌动蛋白组装，研究人员通过基因工程降低了衰老果蝇神经元中Fhos基因的表达，以减少果蝇大脑中丝状肌动蛋白的聚积，结果发现果蝇大脑功能得到恢复，整体健康状况有所改善，果蝇寿命延长25%~30%。进一步实验表明丝状肌动蛋白聚积导致了与年龄相关的认知衰退，而阻止这种蛋白聚积可以保护认知功能。进一步研究表明，F-actin干扰了分解细胞内受损蛋白质和其他多余成分的细胞自噬，加速大脑衰老；而防止F-actin在衰老果蝇大脑中聚积可使其神经元自噬恢复到年轻水平，防止某些大脑衰老标志物的形成。

该研究表明，抑制老年动物的F-actin聚积可以减缓甚至逆转大脑衰老的各个方面。该研究结果尚未在人体中得到证实，为将这些发现转化为有益于人类健康的工作，未来可以集中在确定细胞类型和组织特异性方法，以靶向衰老生物体中的F-actin聚合。

参考文献：Edward, Joseph, Naomi, et al. Accumulation of F-actin drives brain aging and limits healthspan in Drosophila. [J].Nature Communications. (2024)15:9238 .DOI: 10.10338/s41467-024-53389-w.