Gut Microbes | 华中科技大学张金金/王世宣/罗爱月揭示高脂饮食导致卵巢功能障碍的分子机制

近年来，肥胖和高脂饮食（HFD）被视为影响女性生育能力的重要因素之一。研究表明，高脂饮食不仅会导致体重增加，还会引发代谢紊乱、炎症反应以及生殖系统的功能障碍。肥胖与高脂饮食常通过影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，导致排卵障碍和激素合成受损，最终导致卵巢功能下降以及生育能力的下降。然而，关于高脂饮食如何具体影响卵巢功能的分子机制尚不完全清楚。现有的研究已发现，肠道微生物群的失调可能在高脂饮食引起的各种疾病（如男性不育症、阿尔茨海默病等）中发挥作用，然而其在高脂饮食引起的卵巢功能障碍中的作用还未被深入研究。

近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院张金金、王世宣和罗爱月团队在Gut Microbes期刊上发表了题为High-fat diet-induced L-saccharopine accumulation inhibits estradiol synthesis and damages oocyte quality by disturbing mitochondrial homeostasis的研究论文，该研究通过给不同发育阶段的雌性小鼠（青春期前期、青春期后期、成年早期和中年）喂食高脂饮食，评估高脂饮食对卵巢功能的影响。此外，利用粪菌移植（FMT）方法，将高脂饮食组小鼠的肠道菌群移植到正常饮食组小鼠体内，以验证肠道菌群失调是否与卵巢功能损伤有关。其结果揭示了高脂饮食通过诱导肠道微生物群失调，进而引发关键代谢产物 L-亚精胺的累积，最终导致卵巢功能障碍的潜在分子机制。

文章要点

1) 不同年龄阶段的影响差异：实验结果显示，高脂饮食对卵巢功能的影响与干预的年龄阶段密切相关，尤其是在青春期后期启动高脂饮食的小鼠中，卵巢功能损害最为显著，包括雌激素水平的显著下降、卵泡数目减少和卵泡闭锁增加。

2) 肠道微生物群失调的影响：高脂饮食显著扰乱了各年龄段小鼠的肠道微生物群结构，导致益生菌减少，致病菌相对丰度增加。粪菌移植实验表明，将高脂饮食引起的失调肠道菌群移植到正常饮食小鼠中，能够导致受体小鼠出现类似的卵巢功能障碍。

图1 实验示意图

3) L-亚精胺的关键作用：通过代谢组学分析发现，L-亚精胺在高脂饮食小鼠的粪便、血清和卵巢中显著累积。进一步研究表明，L-亚精胺通过抑制线粒体分裂相关的 AMPKα/MFF 通路，导致线粒体功能异常，进而抑制雌激素合成和损害卵母细胞质量。

4) 线粒体稳态的破坏：L-亚精胺处理导致卵巢组织中的线粒体数量减少，形态异常增加，ATP 生成能力显著下降，线粒体膜电位降低，进一步证实其对线粒体稳态的破坏作用。

5) 卵母细胞成熟过程的损害：实验显示 L-亚精胺可通过引发线粒体功能障碍，导致卵母细胞在减数分裂和成熟过程中的质量受损，表现为卵母细胞分裂纺锤体结构的异常和染色体错位增加，这可能会导致染色体分离错误，增加卵母细胞的闭锁风险。

图2   HFD诱导不同年龄的卵巢功能障碍

小结

该研究结果强调了肠道微生物群-代谢产物-卵巢轴在高脂饮食引起的卵巢功能障碍中的重要作用，为未来的治疗策略提供了新的方向。通过靶向干预肠道微生物群或特定代谢产物（如 L-亚精胺）的生成或作用机制，可能为解决高脂饮食引起的女性生育力问题提供一种有效的治疗手段。

参考文献：Jingyi Wen et al., High-fat diet-induced L-saccharopine accumulation inhibits estradiol synthesis and damages oocyte quality by disturbing mitochondrial homeostasis. Gut Microbes. doi: 10.1080/19490976.2024.2412381