芳香烃受体（AhR）在肿瘤相关巨噬细胞中的作用近年来，越来越多的研究表明，免疫系统在肿瘤的发生、发展过程中扮演着至关重要的角色。特别是在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）作为主要的免疫细胞之一，其功能状态对肿瘤的进展有着深远的影响。

2022年2月8日，加拿大多伦多大学Tracy L. McGaha 团队在Immunity发表题为“Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity”的研究性论文。这项研究采用了多种实验方法来探讨色氨酸代谢产物通过激活肿瘤相关巨噬细胞中的AhR抑制抗肿瘤免疫反应的机制。具体的方法包括：1. 细胞培养和分子生物学技术：使用细胞系进行体外实验，检测AhR的表达和活性。通过Western Blot、RT-PCR等技术检测基因和蛋白表达水平。2. 基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑工具，构建AhR基因敲除的巨噬细胞模型，以研究AhR的功能。3. 动物模型实验：使用小鼠胰腺癌模型，通过基因敲除或药物抑制AhR功能，观察其对肿瘤生长和免疫反应的影响。通过抗生素处理小鼠，减少肠道微生物的种类和数量，观察其对肿瘤生长的影响。4. 免疫学分析：通过流式细胞术（Flow Cytometry）检测肿瘤组织中的免疫细胞类型和比例，特别是IFNγ+CD8+T细胞的数量。评估炎症反应和免疫细胞功能的变化。5. 微生物组分析：通过16S rRNA测序等技术，分析肠道微生物组成，鉴定产生吲哚类化合物的微生物种类。通过代谢组学分析，检测色氨酸代谢产物的水平。6. 临床样本分析：收集胰腺癌患者的肿瘤组织和血液样本，检测AhR表达水平和色氨酸代谢产物的浓度。分析AhR表达与患者预后的相关性。这些方法综合运用，从多个角度验证了AhR在胰腺癌免疫微环境中的重要作用，为未来的研究和治疗提供了重要的科学依据。

研究首先发现，TAMs表现出高AhR活性，而Ahr基因缺失的巨噬细胞则发展出炎症表型。在髓系细胞中删除Ahr或药理抑制AhR可以减少PDAC的生长，提高免疫检查点阻断的效力，并增加肿瘤内IFNg+CD8+ T细胞的频率。研究还发现，巨噬细胞色氨酸代谢并非这一效应所必需，而是巨噬细胞AhR活性依赖于乳酸菌对饮食色氨酸的代谢化成吲哚。去除饮食中的色氨酸可以减少TAM AhR活性，并促进肿瘤内TNFa+IFNg+CD8+ T细胞的积累；提供饮食中的吲哚可以阻断这一效应。

在人类PDAC样本中，高AHR表达与疾病快速进展和死亡率相关，以及与免疫抑制性TAM表型相关，这表明这一调节轴在人类疾病中是保守的。这些发现表明，通过调节AhR活性，可以影响TAM的功能，进而影响肿瘤的生长和免疫反应。

研究进一步探讨了AhR在肿瘤微环境中的具体作用。通过RNA测序比较了肿瘤内与组织驻留巨噬细胞的转录组，发现PDAC TAMs相比于组织驻留巨噬细胞表达了更多的促肿瘤基因。研究还发现，AhR的激活可以驱动巨噬细胞获得免疫抑制表型，诱导免疫抑制细胞因子IL-10的表达，并驱动TGF-β、Arg1的表达。重要的是，AhR在髓系细胞中的表达量高于其他细胞类型，这表明它们对AhR配体更敏感。

研究还发现，AhR的缺失导致肿瘤重量减轻，生存率提高。此外，研究还测试了AhR抑制剂对肿瘤生长和免疫反应的影响，发现AhR抑制剂可以增加TAMs的MHC II、CD40和PD-L1的表达，并增加IFNg和颗粒酶B表达的CD8+ T细胞，从而增强对肿瘤的控制。

最后，研究探讨了肠道微生物群如何通过产生吲哚类化合物来激活AhR，并促进肿瘤生长和免疫抑制。研究发现，使用广谱抗生素处理可以减少肿瘤大小，而针对乳酸菌的抗生素处理则可以减少TAM AhR的转录活性，并增加激活的CD8+ T细胞的浸润。此外，研究还发现，饮食中色氨酸的去除可以减少TAM AhR活性，并促进肿瘤内TNFa+IFNg+CD8+ T细胞的积累；而提供饮食中的吲哚则可以阻断这一效应。

综上所述，这篇文章揭示了AhR在PDAC中调节TAM功能和抗肿瘤免疫反应的新机制，并指出通过调节AhR活性可能为癌症治疗提供新的策略。