微生物组与自身免疫——肠道细菌如何引发自身免疫疾病

多发性硬化症（MS）是一种自身免疫性疾病，其特征是靶向髓鞘抗原的自身反应性T细胞参与其中，导致髓鞘破坏和轴突损伤，导致神经系统综合征和身体残疾。MS的全球患病率约为280万人，在发展中国家和儿童中观察到发病率增加。尽管MS的病因尚不清楚，但遗传和环境因素都与其发展有关。越来越多的证据表明，肠道微生物在MS中起致病作用。研究发现，MS患者和健康个体之间的肠道细菌组成存在显著差异。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中也观察到肠道微生物群的类似改变，包括嗜粘蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）水平升高，这是一种用于研究MS的动物模型。然而，肠道微生物群的改变如何影响MS/EAE的发展在很大程度上仍然未知。

分子模拟是将微生物群在自身免疫性疾病和癌症的免疫反应性中的作用联系起来的主要机制之一。令人欣慰的是，据报道，类似于髓鞘碱性蛋白（MBP） 的微生物群衍生肽可以激活MS中的自身反应性T细胞。MBP 与蛋白脂蛋白和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）一起，是HLA-DR限制性T细胞靶向的髓鞘抗原，导致MS的发展。先前的研究表明，乙型肝炎病毒聚合酶可以部分模拟 MBP，导致用该病毒蛋白中的选定肽免疫的动物的中枢神经系统（CNS）中发生单核细胞浸润。值得注意的是，MOG因其特殊的细胞外免疫球蛋白结构域而被认为是多种疾病中细胞和体液免疫反应的主要靶标，该结构域可直接被包括抗体在内的结合伴侣接近。此外，MOG35-5肽已被广泛用于诱导EAE。

2025年1月，香港城市大学杨冠博士团队在柳叶刀子刊eBioMedicine发表题为“Human microbiome-derived peptide affects the development of experimental autoimmune encephalomyelitis via molecular mimicry”的研究性论文。该研究发现肠道微生物产生的某些短肽能够诱发自身免疫疾病，为揭示肠道微生物与宿主免疫系统的复杂互动提供了强有力的证据。

该研究通过来自MS队列的304,246个人体微生物组基因组和103个宏基因组进行分析，鉴定出731个非冗余的髓鞘少突胶质蛋白肽35-55（MOG35-55）类似物，在这些类似物中，约50%能够通过使用精细调整的AlphaFold进行结构建模，预测能够与MHCⅡ结合并与T细胞受体结合，表明其可能被免疫系统错误识别，从而引发异常免疫反应。作者筛选了8个候选肽段中，并通过体外实验和体内实验对其致病潜力进行验证。结果显示，肽P3显示出激活MOG35-55特异性CD4⁺ T细胞的能力。此外，P3显示出脑炎原性能力，并有可能在某些动物中诱导EAE。值得注意的是，用P3和MOG35-55组合免疫的小鼠发展出严重的EAE。上述结果表明，肠道微生物衍生的短肽可能会加重宿主自身免疫疾病的发展。

该研究不仅增进了我们对EAE病理机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。通过分子模拟技术，科学家们能够更深入地探索微生物组与自身免疫性疾病之间的复杂关系，为未来的研究和治疗开辟了新的道路！

参考文献：

Xin Ma, Jian Zhang, Qianling Jiang et.al. Human microbiome-derived peptide affects the development of experimental autoimmune encephalomyelitis via molecular mimicry. eBioMedicine. Published January, 2025. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105516.