免疫治疗背后的“肠道秘密”：微生物与代谢物的奇妙互动

摘要：免疫检查点阻断（ICB）疗法彻底改变了癌症治疗，但仅对一部分患者有效。新出现的证据表明，肠道微生物组及其代谢物对ICB疗效产生关键影响。在这项研究中，作者对165例接受抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）治疗的患者的粪便微生物组和代谢组进行了多组学分析，确定了与治疗反应相关的微生物和代谢实体。随后，作者整合了来自四个公共宏基因组数据集（n = 568）的数据发现了跨队列微生物和代谢特征，并在独立队列（n = 138）中进行了验证，包含这些功能的集成预测模型展示了稳健的性能。值得注意的是，作者表征了五种与反应相关的肠型，每种肠型都与特定的细菌分类群和代谢物有关。其中，代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与反应呈负相关，并显示在体内减弱抗PD-1疗效。本研究阐明了肠道微生物组、肠道代谢组和免疫治疗反应之间的相互作用，确定了改善治疗结果的潜在生物标志物。

近年来，免疫检查点阻断疗法（ICB）以其独特机制调动人体免疫系统对抗癌症，彻底改变了癌症治疗的格局。然而，这一疗法存在明显局限性，治疗效果在不同患者间差异巨大。在各类癌症中，仅有约20%-40%的患者对ICB疗法有显著反应。因此，精准预测并提升患者对ICB疗法的反应，成为全球癌症研究领域亟待攻克的难题。

随着研究的深入，越来越多的证据表明，肠道微生物群及其代谢产物对免疫检查点阻断疗法的疗效发挥着关键影响。肠道微生物群通过调节免疫细胞的活性，影响免疫治疗的效果。例如，某些特定的肠道细菌及其代谢产物，如短链脂肪酸、色氨酸代谢产物等，能够显著增强免疫治疗的效果。

在此背景下，2025年2月4日，上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕、肖秀英联合苏州大学第一附属医院何宋兵和江苏省人民医院沈波等人在Cell Metabolism发表题为“Interplay between gut microbial communities and metabolites modulates pan-cancer immunotherapy responses”的研究性文章。该研究通过多组学分析方法，深入探讨了肠道微生物群及其代谢物如何影响抗PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效，揭示了肠道微生物群和其代谢产物之间的相互作用调节泛癌症免疫治疗应答机制。

图1 文献发表概况

图2 研究概述

五种肠道微生物肠型与免疫治疗反应的关系

为探究影响免疫治疗临床结果的肠道微生物组因素，作者对303名接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的癌症患者进行了粪便微生物群和代谢物的多组学分析，结合四个公共宏基因组数据集（568名患者）的数据，作者发现与治疗反应密切相关的五种肠道微生物肠型。每种肠型不仅有着不同的细菌组成，还表现出独特的代谢特征，这些肠型及其代谢物能够作为生物标志物，帮助预测患者的免疫治疗反应。

图3 通过整合的宏基因组数据鉴定出5种肠型

PAGln的免疫抑制作用

在与肠型相关的代谢物中，我们注意到代谢物PAGln不仅在肠型中富集E_Esch而且与反应呈负相关。先前研究表明PAGln可促进血小板反应性和血栓形成潜力，从而增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，虽然目前没有研究将 PAGln与ICB反应联系起来，但作者仍尝试测试PAGln降低体内抗 PD-1 治疗的效果。研究表明，PAGln的水平与免疫治疗反应呈负相关，且其抑制作用主要通过对T细胞功能的抑制实现。作者利用小鼠实验进一步验证了这一发现，实验结果显示，使用PAGln后，小鼠的肿瘤生长显著增加，免疫反应也受到抑制。

粪菌移植重塑肠道微生物群的潜力

除此之外，作者进一步探究粪菌移植改善抗PD-1免疫治疗反应性的潜力。作者发现发现，对于那些对抗PD-1单抗治疗表现出抗药性的患者，通过粪菌移植可以有效地重塑其肠道微生物群，向更有利于免疫治疗反应的肠型转变。粪菌移植的这一潜力为抗PD-1单抗治疗耐药性患者提供了一种新的可能性。

该研究不仅为我们理解癌症免疫治疗的机制提供了新的视角，也为未来的治疗策略提供了新的思路。通过调节肠道微生物群或其代谢物，我们或许能够提高免疫治疗的疗效，为癌症患者带来更多的希望。未来，我们可以期待更多的研究深入探索肠道微生物与免疫治疗之间的相互作用机制。同时，基于这些发现，开发新的治疗策略，如微生物制剂或代谢物调节剂，也将成为可能。总之，肠道微生物群及其代谢物在癌症免疫治疗中的作用正在逐渐被揭开。它们或许将成为未来癌症治疗中的重要“幕后英雄”，为患者带来更多的治疗选择和希望。

参考文献：Xiaoqiang Zhu, Muni Hu, Xiaowen Huang, et al. Interplay between gut microbial communities and metabolites modulates pan-cancer immunotherapy responses. Cell Metabolism. Published online February 04, 2025. doi:10.1016/j.cmet.2024.12.013