减肥又有新花样-鼻腔给药分泌治疗激素！

　　血脑屏障是由脑微血管内皮细胞、基底膜、星形胶质细胞足突等组成的高度选择性屏障。血脑屏障可以阻止大多数大分子药物，以及部分亲水性药物进入大脑，是脑部疾病治疗的主要障碍之一。鼻腔与中枢神经系统通过嗅觉通路存在直接的解剖连接。鼻内递送的药物分子可以通过嗅觉粘膜中的细胞间隙，或经嗅觉神经细胞及支持细胞主动运输，绕过血脑屏障快速进入大脑。

　　肠脑轴(Gut-Brain Axis)是近年来的研究热点之一，揭示了人体微生物群系对大脑功能的潜在影响。相比之下，鼻腔微生物群系对大脑的影响尚未被深入研究。这些鼻腔微生物可能与嗅觉粘膜存在复杂的互作机制，并可能通过自身或其代谢物，经嗅觉通路影响大脑功能。

　　2025年2月5日，新加坡国立大学杨潞龄医学院沈浩晟博士与Matthew Chang教授团队在Cell期刊发表研究论文 "Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery"。该研究揭示共生植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)可通过其表面寡肽捕获蛋白识别嗅觉粘膜表面的N-乙酰硫酸乙酰肝素分子，从而区分呼吸道与嗅觉粘膜，并在小鼠嗅觉粘膜上实现特异性固着。此外，研究团队利用工程化植物乳杆菌作为载体，使其分泌荧光或药物分子，并通过嗅觉粘膜递送至小鼠大脑的嗅觉系统，从而实现示踪或治疗效果。

　　在这项研究中，为了给高脂饮食诱导的肥胖小鼠提供治疗，研究团队的基因改造方案是让植物乳杆菌分泌3种与食欲调节相关的激素：瘦素、α-黑素细胞刺激素(α-MSH)和脑源性神经营养因子(BDNF)。这些激素在调节食欲、能量代谢和脂肪沉积中起关键作用。研究团队将这些工程菌通过鼻腔给药的方式应用于肥胖小鼠。经过持续8周的治疗，接受工程菌治疗的小鼠体重增长显著减缓、食欲下降、脂肪沉积减少、血糖代谢也得到改善。与传统的重组瘦素注射相比，在低频给药方案下，通过工程菌鼻腔给药显示出更好的食欲抑制、体重维持和血糖代谢改善，激素分子的存在时间也更久。研究团队还发现，工程菌递送的激素能够通过嗅觉神经通路扩散至大脑的多个区域，从而更广泛地调节食欲和代谢。本文研究结果表明，无论是由细菌产生的还是外部加载到细菌上的小分子代谢物，通常都可以有效递送。

　　工程化植物乳杆菌通过鼻腔递送食欲调节激素的过程

　　参考资料：Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery.

　　(DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.017)