肠道菌群代谢物PAGln加速细胞衰老：揭示衰老新机制与干预靶点

衰老是一个复杂的生物学过程，受遗传和环境因素的共同调控。近年来，肠道菌群被认为在宿主衰老过程中发挥重要作用。研究发现，衰老伴随着肠道菌群的结构和功能变化，肠道菌群产生的代谢物可能直接或间接地影响宿主的衰老进程。然而，关于肠道菌群代谢物在宿主细胞衰老中的具体机制尚未完全阐明。本研究聚焦于肠道菌群代谢物PAGln，探讨其在加速宿主细胞衰老中的作用及其潜在的分子机制。

研究内容与结果

1. PAGln水平与年龄呈正相关

研究人员收集了22岁至104岁之间132名健康个体的血浆样本，通过靶向代谢组学分析发现，PAGln水平随着年龄增加而显著升高。这种升高不仅与PAGln的前体代谢物PAA（苯乙酸）水平的增加相关，还受到宿主因子的共同影响。

• 在独立的验证队列（80名健康个体）中，PAGln水平与年龄的正相关性得到了进一步验证。

• 在日本的多组学研究中（n=2957），PAGln水平在不同年龄组中显著差异，显示了PAGln水平在衰老中的广泛相关性。

2. 肠道菌群代谢改变是PAGln增加的原因

通过宏基因组分析，研究发现老年个体的肠道菌群结构发生显著变化，伴随着PAA和PAGln水平的升高。

• 特定肠道菌群（如Clostridium scindens和Gordonibacter pamelaeae）在老年个体中富集，具有更强的PAA生成能力。

• PAA通过宿主的谷氨酰胺转移酶（主要在肝脏和肾脏中）转化为PAGln，进一步导致PAGln水平升高。

3. PAGln通过ADR-AMPK通路诱导细胞衰老

在体外和体内模型中，PAGln可通过以下机制诱导细胞衰老：

• 线粒体功能障碍：PAGln刺激线粒体活性氧（ROS）生成，降低线粒体膜电位，增加线粒体片段化。

• DNA损伤：PAGln显著增加γ-H2AX表达，提示DNA损伤加重。

• 信号通路激活：PAGln通过激活肾上腺受体（ADR）-AMPK信号通路，进一步激活p53-p21和p16-Rb信号通路，诱导细胞周期阻滞和衰老表型。

4. 阻断ADR或采用清除衰老细胞的疗法可缓解PAGln诱导的衰老

研究进一步探索了潜在的干预策略，发现：阻断肾上腺受体（通过使用酚妥拉明和普萘洛尔）可有效减少PAGln诱导的衰老表型。采用靶向清除衰老细胞的药物（Senolytics）也可显著缓解PAGln诱导的衰老现象。

讨论

PAGln作为肠道菌群和宿主共同代谢的产物，其水平随着年龄增加而升高，并在加速宿主细胞衰老中发挥重要作用。本研究首次系统性地揭示了PAGln通过ADR-AMPK通路介导细胞衰老的分子机制。阻断ADR信号或采用Senolytics疗法为抗衰老干预提供了新的靶点和策略。此外，这一发现提示调节肠道菌群的组成和功能可能成为延缓衰老和相关疾病发生的重要手段。

结论

本研究证实了肠道菌群代谢物PAGln在宿主细胞衰老中的直接作用及其分子机制。PAGln通过激活ADR-AMPK通路，诱导线粒体功能障碍和DNA损伤，最终加速细胞衰老。阻断ADR或采用Senolytics可为未来抗衰老干预提供新思路。广东省科学院微生物研究所吴清平院士团队针对人体健康与肠道功能微生物做了多项研究，目前具有多株专利菌株，如抗幽门螺杆菌的LP1Z，缓解高血压菌株37-3，抗皮肤老化功能的发酵乳杆菌XJC60，促进睡眠的植物乳杆菌L5等，吴清平院士团队的多项研究均表明，肠道微生物与人体健康的各个方面都息息相关，益生菌在治疗相关疾病方面展现出了巨大的潜力。

参考文献：

1. Hao Yang, et al. Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nature Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00795-w