肥胖已成为全球公共卫生挑战，传统观点认为其成因主要与高热量饮食和运动不足相关。然而，越来越多的证据表明，肠道微生物群通过代谢产物直接影响宿主的能量吸收、脂肪储存和炎症反应。既往研究发现，如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等益生菌可通过增厚肠道黏液层抑制肥胖，而某些菌群则促进脂肪吸收。然而，微生物究竟通过何种分子机制调控体重，长期未有明确答案。

2025年3月14日，西湖大学医学院陶亮团队、郑钜圣团队联合中山大学陈裕明团队在国际知名期刊《Nature Metabolism》上发表了一篇题为“Human gut microbial aromatic amino acid and related metabolites prevent obesity through intestinal immune control”的研究论文。该研究揭示了肠道细菌代谢芳香族氨基酸（Aromatic Amino Acids, AAAs）产生的特定分子——如4-羟基苯乙酸（4HPAA），能通过调节肠道免疫系统显著抑制脂肪堆积，为肥胖防治提供了全新视角。这项研究不仅阐明了微生物代谢物与宿主免疫的精细互作机制，更为开发靶向益生菌或代谢干预策略奠定了科学基础。

研究团队通过对大规模中国纵向队列研究的分析发现，肠道微生物产生的芳香族氨基酸及其代谢物与体脂积累之间存在显著关联。其中，4-羟基苯乙酸（4HPAA）及其类似物3-羟基苯丙酸（3HPP）和4-羟基苯丙酸（4HPP）在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中表现出显著的抗肥胖效果。实验结果显示，口服4HPAA、3HPP和4HPP的小鼠在高脂饮食下的体重增加显著减少，脂肪百分比也大幅降低。这些代谢物通过调节肠道免疫系统，抑制脂肪吸收，同时减轻高脂饮食引起的慢性肠道炎症。

进一步的转录组分析表明，4HPAA处理的小鼠肠道中与脂质吸收和代谢相关的基因表达被显著下调，而与B细胞免疫反应相关的基因表达则被上调。这表明，肠道微生物产生的芳香族氨基酸代谢物通过调节肠道免疫反应，抑制了脂肪的吸收和积累，从而达到预防肥胖的效果。研究还发现，尽管4HPAA、3HPP和4HPP对肠道微生物组成的直接影响较小，但这些代谢物在肠道中的浓度较高，表明肠道是它们发挥作用的主要场所。此外，研究人员还发现一种名为Clostridium argentinense的细菌能够产生较高水平的4HPAA和3HPP，这为未来的抗肥胖益生菌研究提供了新的方向。

这项研究不仅为预防肥胖提供了新的药物候选和方法开发策略，还进一步拓宽了我们对肠道微生物影响宿主健康方式和机制的认知。研究结果表明，4HPAA、3HPP和4HPP等代谢物具有作为膳食补充剂的潜力，未来可以通过口服这些代谢物来改善健康。此外，将能够高效产生这些代谢物的肠道细菌开发为益生菌，也可能成为一种新的抗肥胖治疗策略。相信随着对肠道微生物与宿主健康相互作用的进一步研究，未来有望开发出更多基于肠道微生物代谢物的新型疗法，为全球肥胖问题的解决提供有力支持。

参考文献：

Human gut microbial aromatic amino acid and related metabolites prevent obesity through intestinal immune control.

doi:10.1038/s42255-025-01246-5