岩藻多糖：靶向肠道-神经轴与SR-A1受体，双重破局化疗神经痛

化疗引起的周围神经病变（Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy, CIPN）是化疗药物（如奥沙利铂、紫杉醇等）的常见严重副作用，影响超过70%的患者。CIPN的临床表现为肢体麻木、异常感觉和疼痛，严重影响患者的生活质量和治疗效果。然而，目前针对CIPN的治疗选择非常有限，美国临床肿瘤学会（ASCO）仅建议暂停或延迟化疗作为主要应对措施。

近年来，研究发现中性粒细胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）在CIPN的发病机制中起着重要作用。NETs是由激活的中性粒细胞释放的纤维状网络结构，能够引发炎症反应和微循环障碍，从而导致疼痛过敏。NET形成的诱导因子包括脂多糖（LPS）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1），这些因子通过模式识别受体（如Toll样受体4, TLR4）刺激中性粒细胞释放NETs。

此外，肠道微生物群的紊乱与神经性疼痛密切相关。化疗药物（如奥沙利铂）可能通过破坏肠道屏障，导致肠道内LPS的释放，进而加剧CIPN的病理过程。因此，研究如何减少LPS/HMGB1的积累以及抑制NET形成，成为缓解CIPN的重要策略。

近期南京医科大学基础医学院的团队在Journal of Neuroinflammation上发表了题为Fucoidan reduces NET accumulation and alleviates chemotherapy-induced peripheral neuropathy via the gut-blood-DRG axis的研究论文。揭示了岩藻多糖通过SR-A1介导的机制清除LPS/HMGB1/NETs，并通过调节肠道微生物群维持肠道屏障的完整性，从而缓解CIPN的病理过程。这一发现为CIPN的治疗提供了新的思路和潜在的治疗策略。

主要研究结果为：

（1）化疗后CIPN患者的血浆中LPS、HMGB1和NETs的含量显著增加，并与疼痛评分（VAS）呈正相关。在小鼠模型中，奥沙利铂（L-OHP）处理后，血浆和背根神经节（DRG）中NET标志物（如H3Cit）的水平显著升高，伴随微循环障碍和MMP9活性的增加。

（2）岩藻多糖是一种从褐藻中提取的硫酸化多糖，具有抗炎和免疫调节作用。研究发现，岩藻多糖能够显著降低CIPN小鼠模型中LPS、HMGB1和NETs的水平，缓解机械性疼痛过敏，并改善微循环。岩藻多糖通过上调清道夫受体A1（SR-A1）的表达，增强巨噬细胞对LPS和HMGB1的吞噬能力，从而抑制NET形成。

（3）SR-A1是一种重要的模式识别受体，能够识别LPS和HMGB1。研究发现，奥沙利铂处理会显著降低巨噬细胞中SR-A1的表达，导致LPS/HMGB1的清除能力下降。在SR-A1基因敲除（SR-A1−/−）小鼠中，岩藻多糖的治疗效果被完全消除，表明SR-A1在岩藻多糖的抗CIPN作用中起着关键作用。

（4）岩藻多糖不仅能够抑制NET的形成，还能通过SR-A1介导的机制促进巨噬细胞对已经形成的NETs的吞噬。研究表明，NETs中的HMGB1可能是SR-A1识别的关键靶点。

（5）岩藻多糖能够通过调节肠道微生物群的多样性和丰度，维持肠道屏障的完整性。研究发现，岩藻多糖显著增加了肠道中拟杆菌门（Bacteroidetes）的丰度，降低了厚壁菌门（Firmicutes）和放线菌门（Actinobacteria）的丰度，从而减少了LPS的释放和向血液中的渗漏。

总之，岩藻依聚糖通过p62/Keap 1/Nrf 2信号途径上调SR-A1表达，以促进HMGB 1/LPS/NET的巨噬细胞吞噬作用，并维持肠道微生物稳态，减轻CIPN。本研究为CIPN的治疗提供了新的思路和潜在的治疗途径。

参考文献：Jia R, Wan L, Jin L, Tian Q, Chen Y, Zhu X, Zhang M, Zhang Y, Zong L, Wu X, Miao C, Cai Y, Ma J, Hu L, Liu WT. Fucoidan reduces NET accumulation and alleviates chemotherapy-induced peripheral neuropathy via the gut-blood-DRG axis. J Neuroinflammation. 2025 Apr 4;22(1):100. doi: 10.1186/s12974-025-03431-5. PMID: 40186245; PMCID: PMC11969723.