肠道微生物“新星”：粪产碱杆菌如何“掌控”免疫细胞的命运？

肠道是人体最大的免疫器官，其中的Th17细胞在抵御病原体入侵和维持肠道稳态中发挥着关键作用。Th17细胞在清除胞外菌和真菌及维持肠道粘膜屏障的完整性中具有重要作用。而肠道菌群直接参与肠道Th17细胞的诱导。传统观点认为分节丝状菌是诱导肠道Th17细胞的主要细菌，但其在成人肠道中的定植存在争议。此外，肠道微生物与宿主免疫系统的相互作用机制复杂，微生物代谢物在调节免疫功能中起着重要作用。然而，关于肠道微生物是否能通过直接调控CD4+ T细胞内源性分子来影响Th17细胞分化，此前尚不清楚。

2025年4月10日浙江大学医学院免疫学研究所蔡志坚教授及其团队在Immunity上在线发表题为“A. faecalis induces intestinal T helper 17 cells by promoting E3 ubiquitin ligase Trim21-mediated E3 ubiquitin ligase Fbxw7 degradation”的研究性文章。该研究首次揭示了A. faecalis在肠道Th17细胞生成中的关键作用。作者提出CDC42介导的A. faecalis蛋白内吞机制，解释了细菌如何直接影响T细胞内的分子调控。作者进一步发现Trim21-Fbxw7轴是肠道Th17细胞生成的核心调控路径，这一发现为理解肠道Th17细胞的丰富性和功能提供了新的视角。

图1 文献基本信息

图2 图形摘要

在该研究中，作者通过肠道菌群培养、16S rRNA测序技术及无菌小鼠定植实验等手段，将眼光聚焦于一种广泛存在的细菌——粪产碱杆菌（A. faecalis），探索其对肠道Th17细胞的影响。研究人员发现，粪产碱杆菌的蛋白质能够通过CDC42依赖的内吞作用被CD4+ T细胞摄取。这一过程会抑制E2泛素结合酶Ube2w与E3泛素连接酶Trim21之间的相互作用，进而减少Trim21的自泛素化降解。随着Trim21的稳定，其诱导的E3泛素连接酶Fbxw7的降解增加。Fbxw7的减少使得JunB积累，进而促进AhR和RORγt的转录，最终增强肠道Th17细胞的分化。此外，粪产碱杆菌的外膜囊泡也能通过巨胞饮而非CDC42以来的方式进入CD4+T细胞，并以Trim21-Fbxw7轴依赖的方式诱导肠道Th17细胞分化。

粪产碱菌在人类生活环境中普遍存在，在儿童和成人的粪便中检出率分别高达63%和86%，远高于分节丝状菌的检出率（儿童24%，成人0%）。这表明粪产碱菌可能是更普遍的肠道Th17细胞诱导因子。实验显示，粪产碱菌定植的小鼠能够更好地抵抗Citrobacter rodentium感染，说明其在肠道防御中的实际意义。

本文通过深入的分子机制研究和多维度实验验证，揭示了A. faecalis通过Trim21-Fbxw7轴诱导肠道Th17细胞生成的具体机制。这一发现不仅这一发现不仅丰富了我们对肠道微生物与宿主免疫细胞相互作用的理解，还为开发新型肠道免疫调节剂提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索A. faecalis的具体活性成分及其在临床应用中的潜力。

参考文献：Yingying Shen, Zeyu Ma, Hanliang Wang, et al. A. faecalis induces intestinal T helper 17 cells by promoting E3 ubiquitin ligase Trim21-mediated E3 ubiquitin ligase Fbxw7 degradation. Immunity.2025-04-10;doi:10.1016/j.immuni.2025.03.008..