膀胱癌在男性中的发病率是女性的四倍，且女性患者通常晚期诊断并伴有更早的复发和更高级别的肿瘤阶段。多项研究表明，膀胱癌在男性和女性患者中表现出显著的性别差异。例如，指出，在非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）中，女性患者的免疫治疗反应较差，临床结果更差。这种差异可能与肿瘤免疫微环境（TME）中的性别特异性变化有关，如女性患者中B细胞相关基因CD40和CD80的高表达。此外，性别差异也影响免疫反应，进而影响膀胱癌的预后和治疗效果。

性别差异已经在非生殖性癌症中得到了流行病学上的证明，然而，性别特异性固有微生物群如何协调免疫系统来影响这些差异尚不清楚。

2025年4月11日，中国科学院上海营养与健康研究所肖意传、秦骏、中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立作为共同通讯作者在Nature Immunology在线发表题为“Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer”的研究论文，该研究鉴定了RETNLG+LCN2+衰老样中性粒细胞(RLSNs)亚群，它们优先在男性肿瘤微环境中积聚，并发挥强免疫抑制作用以限制抗肿瘤免疫，导致膀胱癌患者预后不良。首先，研究团队利用单细胞测序技术，分析了雌雄膀胱癌肿瘤小鼠的肿瘤浸润免疫细胞，发现中性粒细胞在肿瘤中的浸润存在最为显著的性别差异，并鉴定到一群与年龄相关的衰老样中性粒细胞亚群。并进一步发现雌性小鼠肠道中一种名为Alistipes shahii的肠道菌（以下简称A.shahii）显著增多，且该菌相关的代谢产物鲁拉西酮的水平在雌性小鼠中更高。

性别间RLSNs富集的这种差异可归因于肠道细菌Alistipes shahii，其优先在女性而非男性中繁殖。A. shahii相关代谢物lurasidone直接靶向RLSNs中铁螯合剂LCN2。通过释放Fe2+，lurasidone诱导铁死亡，从而消除RLSNs并促进女性的抗肿瘤免疫。在缺乏A. shahii和lurasidone的雄性中，RLSNs具有生存优势。总之，这些发现表明微生物群-lurasidoneLCN2回路调节膀胱癌的性别差异，并表明lurasidone对男性癌症患者的治疗潜力。综上，本研究首次揭示了肠道菌A. shahii相关的代谢产物鲁拉西酮通过靶向LCN2调控RLSNs铁死亡，进而调节肿瘤的性别二态性的新机制，为男性和女性膀胱癌患者制定差异性治疗策略提供理论基础和分子靶标。此外，已获美国FDA批准的抗精神病药物鲁拉西酮或可被重新用于增强抗肿瘤免疫，既可单独使用，也可与现有免疫疗法联用，为膀胱癌患者差异性治疗开辟新路径。

中性粒细胞衰老调节肿瘤性别二态性模式图

广东省科学院微生物研究所吴清平院士团队对益生菌与多种疾病中发现存在关联性，目前该团队已经成功筛选出多株专利菌株，如抗幽门螺杆菌的LP1Z、缓解高血压菌株61-2、抗皮肤老化功能的发酵乳杆菌XJC60、促进睡眠的植物乳杆菌L5等。该团队研究成果均有力证明了通过调节肠道微生物平衡，特定益生菌菌株在多种疾病方面具有巨大的开发潜力和广阔的应用前景。

参考资料：Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer. DOI: 10.1038/s41590-025-02126-6