图1 图形摘要

想象一下，你的肠道里住着一群“小精灵”（肠道菌群），它们每天忙着调节你的免疫力。可是，当你吃抗生素时，这些“小精灵”会被赶跑，导致肠道菌群失衡。科学家发现，这种失衡竟然会影响狂犬病疫苗的效果，让抗体反应变弱。原来，肠道菌群和疫苗之间还有这样奇妙的联系！ 先前研究表明，肠道微生物群在调节人体免疫方面发挥着至关重要的作用。抗生素引起的肠道菌群紊乱会对疫苗的免疫反应产生影响，但这种影响取决于个体预先存在的免疫水平。然而，抗生素对初次疫苗接种的免疫反应（尤其是狂犬病疫苗）的影响尚未明确。狂犬病是一种致命的病毒性疾病，狂犬病疫苗的免疫效果直接关系到疾病预防的成功与否。因此，研究抗生素对狂犬病疫苗免疫反应的影响具有重要的公共卫生意义。

2025年4月18日，广州医科大学附属市八医院冯玉鹏博士与斯坦福大学Bali Pulendran教授及其研究团队合作在Cell Host & Microbe上在线发表题为“Antibiotic-induced gut microbiome perturbation alters the immune responses to the rabies vaccine”的研究性文章，该研究是国际上首项通过前瞻性人群干预临床试验，系统揭示肠道微生物群通过“代谢-免疫”通路调控初次疫苗抗体应答强度、持久性与多样性的工作。研究不仅在人群中确立了微生态对疫苗反应的因果调控关系，更推动了微生态领域从基于人类样本的“相关性描述”迈向“机制验证”的研究范式转型

图2 文献基本信息

在该研究中，作者在健康成年人中建立了抗生素诱导的肠道菌群耗竭模型，系统评估该模型对灭活狂犬病疫苗初始免疫反应的影响。作者发现，抗生素处理能够显著降低肠道细菌总负荷，并造成核心共生菌群的持续性丧失。随后，作者探讨了肠道菌群的显著和持久变化如何影响对狂犬病疫苗接种的抗体反应。结果表明，狂犬病疫苗诱导的抗原特异性IgG和中和抗体水平显著下降，提示B细胞应答能力与抗体生成效率受损。为确定抗生素对转录反应的大小和动力学的影响，作者对接种疫苗前后收集的血样进行了大量RNA测序（RNA-seq）分析，发现促验证基因表达增强、干扰素信号通路上调，反映了免疫稳态的失衡。

图3 抗生素治疗导致肠道微生物组的细菌符合和多样性减少

图4 接受/比接受抗生素治疗的成人狂犬病疫苗接种的体液反应

图5 接受/不接受抗生素治疗的成人狂犬病疫苗接种的血液转录反应

T细胞反应，尤其是辅助性T细胞1（Th1）反应，对于狂犬病病毒的保护性免疫至关重要。因此，作者采用蛋白质组学和离体功能测定以验证T细胞反应。结果显示，抗原特异性cRfh/Th1比例偏移，Th1型细胞频率显著升高，而Tfh功能受限，表明T细胞辅助信号发生方向性偏倚。这些发现表明抗生素治疗后早期先天激活和炎症的调节导致平衡向Th1细胞生成倾斜，Tfh反应减少，导致对初次疫苗接种的抗体反应减弱。

图6 接受/不接受抗生素治疗的成人狂犬病疫苗的血液细胞因子和T细胞反应

新陈代谢是调节免疫细胞功能的核心过程，研究表明，疫苗接种可以调节循环代谢物的水平，因此作者分析了176个血浆样品中的代谢组。代谢组分析显示多种脂肪酰肉碱上调、次级胆汁酸显著减少，提示肠道菌群紊乱通过代谢轴对免疫稳态产生广泛影响。

图7 接受/不接受抗生素治疗的成人狂犬病疫苗接种的血液代谢反应

为了进一步探索抗生素驱动的肠道微生物组变化与血液转录组和代谢组之间的关系，并检查这些变化如何影响对疫苗接种的免疫反应，作者构建了多尺度、多因素反应网络（MMRN）分析，系统描绘了“肠道菌群—胆汁酸代谢—T细胞功能—B细胞与抗体应答”之间的功能性关联通路，并探讨了利用外源补充次级胆汁酸逆转抗生素干预所导致的疫苗抗体应答下降的可能性，发现微生物组在接种疫苗前以基础状态系统地调节宿主转录组和代谢组，从而对先天激活、炎症和T细胞反应产生影响，最终影响抗体对疫苗的反应。

图8 多尺度、多因素反应网络

该研究是国际上首项以系统免疫学方法在人群中建立“肠道微生态对疫苗初始免疫应答的因果机制模型”的工作，不仅拓展了对疫苗应答个体差异本质机制的理解，也为开发基于微生态干预的个体化疫苗增强策略提供了理论基础与功能验证。

抗生素的使用不仅改变了肠道菌群的组成，还通过影响代谢物和免疫细胞的平衡，削弱了疫苗的免疫效果。这项研究为疫苗接种策略提供了重要的启示：

①  抗生素使用需谨慎：在接种疫苗前，应尽量避免不必要的抗生素使用，以维持肠道菌群的稳定。

②  个性化疫苗方案：对于因疾病需要使用抗生素的人群，可能需要考虑个性化的疫苗接种方案，以确保疫苗效果。

③  微生态干预的潜力：未来的研究可以探索通过益生菌或其他微生态干预手段来恢复肠道菌群平衡，从而增强疫苗的免疫反应。

参考文献：Yupeng, Sanne E. de Jong, Ana Paula B.N. Oliveira, et al. Antibiotic-induced gut microbiome perturbation alters the immune responses to the rabies vaccine. Cell Host & Microbe. 33, 1–14.doi:10.1016/j.chom.2025.03.015