系统遗传学揭示宿主淀粉酶基因位点调控肠道菌群肠型与代谢表型

肠道微生物组在宿主代谢、免疫和健康中起着关键作用。然而，宿主遗传变异如何影响肠道微生物群落的组成和功能，以及这些影响如何与宿主代谢特征相关联，仍有待深入研究。此前已有研究表明，宿主基因与肠道菌群之间存在复杂的相互作用，且肠道菌群的差异可能影响宿主对疾病的易感性和代谢状态。在此基础上，本研究旨在通过大规模的遗传学和微生物组分析，解析宿主遗传因素对肠道菌群和代谢的调控机制。2025年4月21日，发表在《Cell Host & Microbe》杂志上的一篇题为《Systems genetics uncovers associations among host amylase locus, gut microbiome, and metabolic traits in mice》的一项研究利用系统遗传学方法，揭示了宿主淀粉酶基因位点与肠道微生物群落（肠型）以及代谢特征之间的重要关联，为深入理解宿主-微生物组互作机制提供了新的视角。

研究团队利用混合小鼠多样性面板（HMDP）中的 90 种近交系高血脂小鼠作为研究对象，这些小鼠在心血管代谢特征方面具有广泛的遗传多样性。通过对小鼠盲肠 DNA 进行宏基因组分析，研究人员全面描绘了肠道微生物群落的组成和功能特征。同时，结合全基因组关联分析（GWAS），识别与肠道微生物肠型相关的宿主基因组位点。此外，研究还运用孟德尔随机化分析，评估肠道微生物组与宿主代谢表型之间的因果关系。

研究结果：

1：宿主淀粉酶基因位点与肠道菌群肠型显著相关

研究人员通过 GWAS 分析，发现了一个围绕多个淀粉酶基因的遗传位点，该位点与肠道中厚壁菌门（特别是毛螺菌科）和拟杆菌门（Muribaculace科）的丰度密切相关。这些细菌类群在碳水化合物代谢中具有重要功能，表明宿主淀粉酶基因变异可能通过影响肠道菌群组成，进而调控碳水化合物代谢途径。此前有研究表明，宿主淀粉酶活性的调节会影响宿主及肠道细菌可利用的碳水化合物的可用性，而本研究进一步证实了这一关系在基因层面的关联。

2：淀粉酶基因拷贝数影响肠道菌群组成

研究发现，小鼠基因组中淀粉酶基因拷贝数较低与肠道中 Muribaculaceae 水平较高相关。Muribaculaceae 是一类在肠道碳水化合物代谢中发挥重要作用的细菌。这一发现揭示了宿主基因剂量效应对肠道微生物群落结构的影响，即宿主淀粉酶基因的遗传变异可能通过改变肠道内碳水化合物的可利用性，塑造特定的肠道菌群生态。

3：肠道微生物组肠型与宿主代谢表型的关联

通过孟德尔随机化分析，研究团队发现特定的肠道微生物组肠型与宿主的多种代谢表型相关，包括肝纤维化和血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL - cholesterol）水平。这表明肠道微生物组在介导宿主遗传变异与代谢疾病易感性之间的关系中发挥着重要作用。例如，特定肠型的肠道菌群可能通过改变宿主的代谢途径，影响肝脏的纤维化进程以及血脂水平，进而影响宿主的健康状态。

本研究首次在小鼠模型中系统地揭示了宿主淀粉酶基因位点、肠道微生物组和代谢特征之间的关联，为理解宿主-微生物组互作的遗传学基础提供了新的见解。这些发现有助于进一步阐明代谢性疾病的发病机制，为开发基于微生物组的精准治疗策略提供理论依据。未来的研究可以基于这些发现，探索通过调节宿主基因表达或肠道菌群组成来改善代谢健康的可能性，为预防和治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病开辟新的途径。​

参考文献：

Systems genetics uncovers associations among host amylase locus, gut microbiome, and metabolic traits in mice.

doi: https://doi.org/10.1186/s40168-025-02093-y