吸烟伤肝的元凶竟是它！科学家挖出肠道细菌中的"尼古丁克星"

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种复杂的慢性肝脏疾病，其发病机制涉及多种因素。近年来，研究发现吸烟与NASH的发生和发展密切相关。吸烟不仅直接影响肝脏的脂质代谢和炎症反应，还可能通过改变肠道微生物组间接促进NASH的进展。肠道微生物组作为人体内最大的微生物生态系统，对宿主健康具有重要影响。吸烟可能导致肠道微生物群失衡，进而促进有害代谢物的产生，加剧肝脏炎症和损伤。尼古丁是烟草中的主要成瘾成分，其在吸烟过程中对人体的影响广泛而深远。研究表明，尼古丁不仅可以直接作用于肝脏细胞，促进脂肪积累和炎症反应，还可能通过肠-肝轴间接影响NASH的进展。然而，尼古丁在肠道中的代谢途径及其与NASH的关系尚未完全明确。因此，深入研究尼古丁在肠道中的代谢过程及其与NASH的关系，对于揭示吸烟相关NASH的发病机制具有重要意义。

2022年10月，北京大学医学部基础医学院/北京大学第三医院医学创新研究院姜长涛教授团队在《Nature》期刊上发表了题为“Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine”的研究论文，该研究揭示了吸烟通过肠道尼古丁积累激活AMPKα-SMPD3-神经酰胺轴，驱动NAFLD进展的分子机制。

该研究深入剖析了吸烟过程中尼古丁在肠道的显著积聚现象，并首次揭示了解木聚糖拟杆菌（简称B. xylanisolvens）具备高效降解尼古丁的独特能力。通过对比吸烟者与非吸烟者回肠黏膜组织、血清及粪便样本，研究明确指出吸烟者回肠黏膜中尼古丁含量远高于非吸烟者，且在多种尼古丁暴露的小鼠模型中亦观察到肠道内尼古丁的积聚。进一步实验证实，B. xylanisolvens能迅速且高效地降解尼古丁，生成代谢产物4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮（HPB）。在高果糖高胆固醇饮食叠加尼古丁的小鼠模型中，B. xylanisolvens的定植显著减轻了小鼠的肝脂肪变性、炎症及纤维化，有效遏制了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进展。尤为关键的是，在尼古丁降解酶NicX被敲除的B. xylanisolvens定植小鼠中，这一缓解作用消失，从而确立了尼古丁降解在B. xylanisolvens缓解NASH中的核心地位。进一步深入探讨了尼古丁的作用机制，发现其通过激活肠道AMPKα信号通路，促进鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）磷酸化，进而增加肠道神经酰胺的生成。神经酰胺作为重要的脂质信号分子，在炎症、凋亡等细胞过程中发挥关键作用，并参与NASH的发生与发展。而B. xylanisolvens通过降解尼古丁，有效抑制了AMPKα-SMPD3轴的激活，减少了肠道神经酰胺的产生，从而显著缓解了NASH的进展。此外，对83例经肝脏活检确诊的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的分析显示，吸烟者粪便中尼古丁水平与NASH严重程度正相关，而B. xylanisolvens的丰度及其代谢产物HPB则与NASH进程负相关。这一发现进一步验证了肠道细菌降解尼古丁在缓解吸烟相关NASH中的关键作用。

总之，该研究揭示了肠道细菌B. xylanisolvens通过降解尼古丁，抑制AMPKα-SMPD3轴的激活，从而缓解吸烟相关NASH的重要机制。这一发现不仅为理解吸烟相关NASH的发病机制提供了新的视角，还为开发新的治疗策略提供了可能的靶点。未来，通过进一步研究肠道微生物组与NASH的关系，有望开发出更有效的预防和治疗NASH的方法。同时，本研究也强调了肠道微生物组在人体健康中的重要作用，提示我们在日常生活中应关注肠道健康，维护肠道微生物群的平衡。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05299-4