Aging Cell重磅：肠道菌群-衰老指标-疾病三角关系的遗传解码

衰老通常伴随着细胞衰老、免疫衰老、器官功能障碍和衰老相关疾病，并且与全身性慢性炎症相关。慢性炎症加速免疫细胞老化，导致衰老细胞和炎症因子的清除受损，导致炎症和衰老的恶性循环。在各种器官中维持高水平的炎症因子可导致器官损伤和年龄相关疾病。因此，许多疾病与衰老和炎症相关，包括心血管疾病、2型糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病、慢性肾病、慢性阻塞性肺病和肝病。例如，衰老和炎症被认为是CVD的关键触发因素。随着研究的进展，人们发现人类肠道微生物组在人类健康中起着至关重要的作用。肠道微生物群生态失调被认为与各种疾病的发生和进展有关，并已被列为衰老的标志。然而，大多数关于肠道微生物群与年龄相关疾病之间关系的研究仅限于观察性研究。肠道微生物群和与年龄相关的疾病之间的因果关系尚未完全阐明。

近日，国际权威期刊《Aging Cell》(衰老细胞)发表以一项重磅长寿研究成果，题为“Causal Analysis Between Gut Microbes，Aging Indicator，and Age-Related Disease，Involving the Discovery and Validation of Biomarkers”(肠道微生物、衰老指标与年龄相关疾病之间的因果分析，涉及生物标志物的发现和验证)。这项研究进一步证实了肠道微生物群、衰老指标与年龄相关疾病风险之间存在显著关联，展示了遗传相关性和因果推断分析作为识别年龄相关疾病生物标志物工具的潜力。为制定促进健康老龄化的有针对性的干预措施提供科学依据。

本研究通过整合孟德尔随机化（MR）、连锁不平衡评分回归（LDSC）与机器学习方法，系统性揭示了肠道菌群与14种年龄相关疾病及3种衰老指标（端粒长度、衰弱指数、面部衰老）之间的遗传相关性及因果关联。

研究发现：

肠道菌群是慢性肾脏病、肝硬化、心力衰竭等疾病的潜在风险因子，且其因果效应部分由衰老指标介导（如端粒长度介导肝硬化风险，衰弱指数介导心力衰竭风险）。

通过MR-LDSC筛选的菌群特征展现出显著的疾病预测效能（平均AUC=0.731），结合传统生物标志物后模型性能进一步提升（ΔAUC=0.024）。此外，研究鉴定出22种与衰老密切相关的核心菌群（如Faecalibacterium、Streptococcus），其中14种与多种疾病或指标显著关联。

作为首项结合遗传因果推断与多组学分析的探索，本研究为肠道菌群调控衰老的机制提供了新证据，并验证了基于遗传相关性的生物标志物筛选在疾病预测及健康衰老干预中的转化潜力。局限性包括数据主要源于欧洲人群的潜在偏倚及部分遗传工具变量的筛选阈值限制。总体而言，研究为靶向肠道微生物的抗衰老策略开发奠定了理论与方法学基础。

总而言之，文章双向MR和LDSC算法筛选肠道菌群作为年龄相关疾病的潜在生物标志物，并评估肠道菌群、三个衰老指标和一系列年龄相关疾病之间的因果关系。该分析阐明了某些老化指标的中介作用。还建立了机器学习模型来评估生物标志物在预测年龄相关疾病中的有效性。该研究结果为研究肠道菌群/衰老指标介导的衰老相关疾病的发生机制提供了理论参考，并为进一步研究提供了新的思路。总之，本研究证明了遗传相关性和因果推断分析作为识别年龄相关疾病生物标志物的工具的潜力。这一方法有助于早期预测与年龄相关的疾病，并为制定有针对性的干预措施以促进健康老龄化提供支持信息。

参考文献：Aryal, S., A. Alimadadi, I. Manandhar, B. Joe, and X. Cheng. 2020. “Machine Learning Strategy for Gut Microbiome-Based Diagnostic Screening of Cardiovascular Disease.” Hypertension 76, no. 5: 1555–1562. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.1