毛囊是哺乳动物中少数具有周期性再生能力的组织之一，其再生依赖于毛囊干细胞（HFSCs）的激活、分化及命运可逆性。HFSCs定位于毛囊隆突区（bulge niche），在生长周期（anagen）中分化为外根鞘（ORS）祖细胞，随后部分祖细胞需返回隆突区恢复干细胞状态以维持长期再生能力。然而，这一逆分化过程的代谢调控机制尚不明确。近年研究表明，干细胞代谢状态（如糖酵解与氧化磷酸化的平衡）与其命运决定密切相关。本文聚焦谷氨酰胺代谢在HFSCs命运可逆性中的作用，揭示mTORC2-Akt信号通过调控谷氨酰胺代谢酶Gls，维持干细胞池稳定的新机制。

1. HFSCs与祖细胞的代谢差异：从糖酵解到谷氨酰胺代谢。通过转录组和代谢组分析，研究发现：

HFSCs依赖糖酵解：低氧微环境（pO₂ 0.1%-0.8%）促进HFSCs维持静止状态，其线粒体含量及氧化磷酸化活性较低。

祖细胞转向谷氨酰胺代谢：ORS祖细胞线粒体呼吸和TCA循环活性显著升高，谷氨酰胺代谢成为主要碳源。

代谢灵活性决定命运可逆性：抑制谷氨酰胺酶（Gls）可阻止祖细胞分化，促进其逆转为干细胞状态（图1）。

关键实验：

• 多光子显微镜显示，生长期（anagen）毛囊上部氧化还原比值（FAD/(NADH+FAD)）升高，提示谷氨酰胺代谢增强。
• 体外3C器官培养中，低氧条件（2% O₂）通过抑制Gls表达，显著增加CD34+干细胞比例。

2. mTORC2-Akt信号轴：代谢重编程的核心调控者

• mTORC2缺失导致干细胞耗竭：表皮特异性Rictor敲除（RicEKO）小鼠中，ORS祖细胞无法返回隆突区，导致毛囊再生延迟及干细胞池枯竭。
• Akt磷酸化是关键节点：低氧通过mTORC2激活Akt-pS473，直接抑制Gls表达，减少谷氨酰胺向TCA循环的输入（图2）。
• 代谢干预挽救表型：Gls抑制剂BPTES可恢复RicEKO小鼠的毛囊再生能力，证实谷氨酰胺代谢调控的临床潜力。

3. 时空特异性调控：微环境与代谢的协同作用

低氧与Akt活性的时空耦合：生长期毛囊上部ORS区域呈现低氧和Akt高活性，提示微环境通过局部代谢调控维持干细胞可逆性。

衰老与干细胞衰竭：老年RicEKO小鼠出现毛发稀疏，CD34+干细胞数量显著减少，表明长期代谢失调导致干细胞功能衰退。

结论

本研究首次揭示谷氨酰胺代谢通过mTORC2-Akt信号轴调控毛囊干细胞命运可逆性的分子机制。低氧微环境中，mTORC2-Akt通过抑制Gls表达，限制谷氨酰胺代谢以维持干细胞特性，而代谢灵活性丧失将导致再生障碍。未来研究方向包括：（1）开发靶向Gls的小分子药物，用于脱发治疗。（2）探索其他组织干细胞（如肠道、造血干细胞）中代谢可塑性的保守机制。（3）结合单细胞测序技术，解析代谢调控网络的时空动态变化。广东省科学院微生物研究所吴清平院士团队针对人体健康与肠道功能微生物做了多项研究，目前具有多株专利菌株，如抗幽门螺杆菌的LP1Z，缓解高血压菌株37-3，抗皮肤老化功能的发酵乳杆菌XJC60，促进睡眠的植物乳杆菌L5等，吴清平院士团队的多项研究均表明，肠道微生物与人体健康的各个方面都息息相关，益生菌在治疗相关疾病方面展现出了巨大的潜力。

参考文献：Kim CS, Ding X, Allmeroth K, Biggs LC, Kolenc OI, L'Hoest N, Chacón-Martínez CA, Edlich-Muth C, Giavalisco P, Quinn KP, Denzel MS, Eming SA, Wickström SA. Glutamine Metabolism Controls Stem Cell Fate Reversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle. Cell Metab. 2020 Oct 6;32(4):629-642.e8. doi: 10.1016/j.cmet.