最新研究：这种细菌竟能促进肝脏再生!

肝脏，作为人体唯一能在短时间内通过再生恢复功能的器官，其再生能力对创伤修复、肿瘤切除及移植手术后的生存至关重要。然而，肝硬化、肝癌等终末期肝病患者常因剩余肝组织再生不足而面临生命威胁。近年来，肠道菌群通过“肠-肝轴”调控肝脏健康的机制备受关注，传统研究聚焦于肝脏自身的生长因子和信号通路，但具体哪些细菌参与肝再生、其作用机制如何，仍是未解之谜。

2025年，南方医科大学毕惠嫦教授、陈鹏教授团队在《Acta Pharmaceutical Sinica B》上发表的研究首次揭示，肠道共生菌Parabacteroides distasonis（P. distasonis）通过促进代谢物β-羟基丁酸（BHB）的产生，激活STAT3信号通路，从而显著加速肝脏再生，为肝切除术后治疗提供了全新策略。

研究团队以经典的小鼠部分肝切除（PHx）模型为起点，动态追踪术后7天内肝脏再生进程。结果显示，术后第2天肝脏体积恢复达峰值，肝细胞增殖标志物Ki67阳性率同步攀升，而这一过程与肠道菌群的剧烈变化密切相关。通过16S rRNA测序技术对小鼠粪便菌群进行纵向分析，发现P. distasonis的丰度在术后第1天迅速升高，第2天维持高位，第7天回归基线，与肝细胞增殖曲线高度吻合。这一现象提示，肠道菌群并非被动旁观者，而是主动参与再生调控的“指挥家”。

为验证因果关系，研究设计了三步实验：首先，通过抗生素“清空”小鼠肠道菌群，再分别灌胃活体P. distasonis（LPD）、灭活菌（KPD）或对照菌Parabacteroides merdae（LPM）。结果显示，仅LPD组小鼠在术后第2天肝脏重量恢复速度显著提升，肝组织Ki67阳性细胞数增加2倍以上，且增殖相关蛋白CCNA1、CCND1、CDK4表达大幅上调。值得注意的是，灭活菌KPD和另一菌种LPM均无此效果，证明活体P. distasonis的特异性作用，而非细菌成分的普遍效应。

肠道菌群如何远程调控肝脏？研究团队将目光投向代谢组学。通过超高效液相色谱-质谱联用技术（UPLC-MS/MS）分析小鼠盲肠内容物，发现LPD处理组中34种代谢物水平显著改变，其中β-羟基丁酸（BHB）、猪去氧胆酸（HDCA）和3-羟基苯乙酸（3HPA）与P. distasonis丰度呈强正相关。然而，当单独注射这三种代谢物时，仅BHB能复制P. distasonis的促再生效果：术后小鼠肝脏重量比对照组增加30%，Ki67阳性细胞数翻倍，且细胞周期蛋白表达同步上调。而HDCA和3HPA则完全无效，揭示BHB是P. distasonis发挥功能的核心介质。

有趣的是，体外实验中P. distasonis培养液并未检测到BHB升高，暗示其并非直接分泌该物质，而是通过调控宿主代谢间接促进BHB合成。进一步肝脏蛋白质组学分析发现，LPD组小鼠脂肪酸氧化关键酶CPT1α、HMGCS2、BDH1的表达显著上调，且转录因子PPARα（调控脂代谢的核心分子）的核转位增加。这些蛋白共同构成“代谢引擎”，将脂肪酸转化为BHB，为肝细胞增殖提供能量底物，同时激活下游信号——这一发现首次将肠道菌群与肝脏能量代谢重塑直接关联。

图1. P. distasonis通过增加 BHB 的产生和 BHB 驱动的 STAT3 信号来促进肝脏再生，这为使用 P. distasonis 或 BHB 作为促进 PHx 或移植后肝脏再生的潜在策略提供了相关论据。

BHB不仅是能量分子，近年研究揭示其具有表观调控功能。研究团队发现，BHB处理可显著提高肝组织乙酰化组蛋白H3（ac-H3）和乙酰化STAT3（ac-STAT3）水平，后者是STAT3信号激活的关键修饰。在肝再生经典通路中，IL-6通过JAK2磷酸化STAT3（p-STAT3），后者入核启动CCND1、c-Myc等增殖基因表达。本研究中，BHB双重作用凸显：一方面通过升高IL-6水平激活JAK2-STAT3磷酸化级联；另一方面通过乙酰化STAT3的Lys685位点，增强其转录活性，形成“双信号放大”效应。

为确证STAT3的核心地位，团队使用抑制剂Stattic阻断该通路。结果显示，Stattic完全抵消了BHB的促再生作用：小鼠肝脏重量恢复停滞，Ki67阳性细胞数回落至基线，增殖蛋白表达被抑制。体外实验中，HepG2细胞经BHB处理后，p-STAT3水平在3小时内达峰值，且这一效应呈剂量依赖性，而Stattic预处理可阻断90%的增殖响应。这些数据清晰勾勒出P. distasonis→BHB→STAT3轴的完整作用链条。

该研究的突破性在于，首次将特定肠道菌、宿主代谢与再生信号通路整合为统一框架，为肝切除术后干预提供了多靶点策略：

（1）益生菌精准补充：口服活体P. distasonis可安全定植肠道，避免传统广谱益生菌的疗效不确定性；

（2）代谢物直接干预：BHB注射或前体物质（如中链脂肪酸）口服，可绕过菌群调节，直接激活再生通路；

（3）STAT3通路调控：开发低毒STAT3激动剂或表观修饰增强剂，有望成为肝再生障碍患者的救命方案。

当然，临床转化仍需攻克诸多挑战：P. distasonis在人体肠道的定植效率、长期使用的安全性（如是否诱发炎症或代谢紊乱）、BHB的最佳给药窗口及剂量等均有待验证。此外，菌群-代谢-器官的跨尺度调控网络仍存在大量未知节点，例如P. distasonis如何特异性上调PPARα？BHB除STAT3外是否影响其他再生相关通路？

这项研究不仅为肝脏再生机制增添了关键拼图，更凸显了肠道菌群作为“第二基因组”的深远影响力。未来，随着合成生物学和代谢组学技术的进步，针对特定菌株及其代谢产物的精准调控，或将彻底改变外科手术后的康复模式——从被动等待肝脏自我修复，到主动激活“菌群-代谢”再生程序。或许不久的将来，一瓶定制益生菌制剂或一剂BHB注射液，就能让肝切除患者告别漫长的恢复期，拥抱新生。

参考文献：

[1] Guo M, Jiang X, Ouyang H, et al. Parabacteroides distasonis promotes liver regeneration by increasing β-hydroxybutyric acid (BHB) production and BHB-driven STAT3 signals[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2025. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.01.024