孕妈必看！孕期妈妈的肠道菌群竟关乎宝宝一生的健康！

子痫前期（Preeclampsia）是孕妇发病和死亡的主要原因，影响全世界5%-8%的妊娠，其临床表现为高血压、蛋白尿和多器官功能障碍，与妊娠相关死亡、自然流产和早产有关。胎儿并发症包括胎儿生长受限、早产和胎盘早剥，导致严重的发育问题，甚至新生儿死亡。然而，目前子痫前期仍无法可靠预测或有效预防，提前分娩是唯一的治疗方法。先前研究提出子痫前期分为两个不同的阶段，第一阶段涉及胎盘不良，导致胎盘灌注不良、缺氧和氧化应激，这个阶段的特点是螺旋动脉重塑不充分，限制了流向胎盘的血液。第二阶段是母体对胎盘功能障碍的反应，表现为子痫前期的临床症状，包括高血压和蛋白尿。两阶段模型强调母体综合征是应激胎盘释放的因素的结果，与胎盘释放的应激因子及母体遗传易感性、代谢紊乱和肠道菌群异常有关。

母体免疫和妊娠免疫耐受异常在子痫前期的发病机制中起关键作用，尤其是子宫自然杀伤细胞（uterine natural killer cells, uNK细胞）的功能，uNK细胞功能是母胎界面最主要的免疫细胞，通过分泌干扰素γ（IFN-γ）促进胎盘血管重塑。在人类中，初产妇的uNK细胞功能可能较弱，导致更高的流产和子痫前期风险。代谢紊乱（如肥胖）也被假定为与子痫前期相关的推定因素。肥胖女性患子痫前期的风险增加 10-15%。可能通过高脂血症、高胰岛素血症或高瘦素血症影响胎盘血流和功能。母体代谢稳态（尤其是碳水化合物代谢）对胎盘发育和妊娠结局至关重要。代谢紊乱可能通过影响uNK细胞功能间接导致胎盘异常。

肠道菌群在母体免疫和代谢稳态中起关键作用。菌群失调与子痫前期相关，菌群代谢产物可能直接升高母体血压或影响血管功能；菌群失调可能改变母体免疫应答，影响天盘NK细胞的功能。肠道菌群调控葡萄糖、氨基酸等代谢，其失调可能通过改变胎盘代谢（如碳水化合物代谢）间接影响妊娠结局。目前，子痫前期的复杂病因尚未完全阐明，仍缺乏有效预防策略。

2025年5月9日，Humanitas 大学Maria Rescigno教授联合Silvia Giugliano研究员及其团队在Nature Communications发表题为“Maternal gut microbiota influences immune activation at the maternal-fetal interface affecting pregnancy outcome”的研究性论文。该研究探讨了孕妇肠道菌群的变化如何影响妊娠结局，尤其是其对胎盘发育、免疫和碳水化合物代谢的影响。

图1 文献基本信息

在该研究中，作者通过给怀孕的C57BL/6J小鼠喂食万古霉素（一种不易被肠道吸收的抗生素）以模拟肠道菌群失调，发现这种处理对妊娠产生了一系列不良影响，在妊娠中期，万古霉素组胎儿死亡率和吸收率显著升高。胎盘的组织学评分显示，胎盘中氧气和气体交换的区域缩小，充血增加，表明血管形成发生了改变。作者进一步研究了肠道菌群失调对胎盘血管形成的影响。血管标记物染色结果显示，万古霉素处理降低了血管内皮细胞标记物CD31的表达，增加了螺旋动脉重塑标记物α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，表明万古霉素治疗可能会延迟螺旋动脉重塑，并影响妊娠期间胎儿的供血管路。作者进一步评估了肠道菌群失调是否会增加胎盘缺氧，结果表明，万古霉素给药显著增加缺氧诱导因子-1α（Hif-1α），使用Hypoxiprobe进一步验证了胎盘缺氧，内质网应激标志物（BiP）水平升高，提示胎盘缺氧和细胞损伤。上述结果表明，万古霉素处理会改变胎盘血管生成和血管形成，导致血管成熟、缺氧和内质网应激减少。

图2 抗生素诱导的微生物群改变影响妊娠结局

图3 抗生素诱导的微生物群改变对胎盘血管形成和血管生成的影响

胎儿-母体免疫系统在妊娠结局中起着重要作用。子宫自然杀伤（uNK）细胞通过分泌IFN-γ在胎盘血管形成中起着至关重要的作用。为了评估万古霉素治疗是否会影响胎盘uNK细胞，从而影响胎盘血管形成，作者在三个时间点分离胎盘免疫细胞，并评估了用PMA/离子霉素培养5小时后IFN-γ的产生，研究结果显示，万古霉素处理降低了IFN-γ阳性胎盘NK细胞的百分比并降低了其 NKG2D表达。同时在胚胎第14.5天增加了TNF阳性NK胞的数量。对血管生成因子表达很重要的 DBA⁺  uNK 细胞数量也显著减少。这种减少与胎盘血管内皮生长因子-C（VEGF-C）的表达降低相关，VEGF-C是一种关键的血管生成因子。在全身层面，处理组母鼠血清中的 VEGF-C 和胎盘生长因子-2（PlGF-2）水平升高，尽管PlGF-2 仅在胚胎第 18.5 天才出现显著差异。NK细胞亚群（DBA⁺细胞）数量下降，其分泌的血管内皮生长因子-C（VEGF-C）减少，导致胎盘血管发育不良。

图4 抗生素诱导的微生物群改变对胎盘免疫的影响

抗生素治疗可能会导致与各种代谢和免疫疾病相关的肠道微生物群发生变化。为了了解万古霉素修饰的微生物群对妊娠期间胎盘免疫反应的作用，作者对7天万古霉素处理或未处理的母鼠的粪便进行了粪便微生物群移植 （FMT）。实验证实，母体肠道微生物群组成的变化可以调节胎盘免疫反应。微生物组分析表明，万古霉素处理诱导了粪便微生物群的显著变化，包括厚壁菌门 / 拟杆菌门比例的改变和变形菌门的增加。然而，胎盘微生物群没有显著差异，这表明不良妊娠结局可能与肠道中的微生物变化有关，而不是胎盘。代谢组分析显示，万古霉素诱导的肠道菌群失调扰乱了肠道和胎盘的碳水化合物代谢。在肠道中导致了参与葡萄糖稳态的各种代谢物水平的变化，例如丙酸、缬氨酸和亮氨酸增加，以及葡萄糖和鼠李糖减少。在胎盘中，碳水化合物代谢，特别是半乳糖代谢和磷酸戊糖途径受到显著影响。来自万古霉素处理的母鼠的胎盘表现出半乳糖相对丰度升高，其代谢分解产物半乳糖醇减少。给万古霉素处理的小鼠补充高浓度葡萄糖后，胎盘NK细胞的IFN-γ分泌恢复，胎儿吸收率降低至对照组水平。这表明代谢支持可部分逆转菌群失调的负面影响。

图5 万古霉素治疗对怀孕期间肠道和胎盘微生物群的影响

图6 抗生素诱导的微生物群改变对肠道代谢组的影响

图7 抗生素诱导的微生物群改变对胎盘代谢组的影响

这项研究明确指出，母体肠道菌群的组成和功能变化能够通过调节母胎界面的免疫反应来影响妊娠结局。具体而言，肠道菌群的紊乱可能导致胎盘免疫细胞的异常激活，从而引发炎症反应，最终影响胎儿的健康。这一发现不仅丰富了我们对孕期免疫调节机制的理解，还为预防和治疗与妊娠相关的疾病提供了新的思路。

这项研究为孕期健康管理提供了新的视角。未来，我们或许可以通过调节母体肠道菌群来预防或治疗一些妊娠并发症，如早产、胎儿生长受限等。例如，开发针对孕期特定肠道菌群的益生菌或益生元补充剂，可能有助于维持母体肠道菌群的平衡，进而改善妊娠结局。从生活方式的角度来看，孕妇应该更加注重饮食和生活习惯对肠道菌群的影响。均衡的饮食、适量的运动以及避免不必要的抗生素使用，都有助于维持健康的肠道菌群。此外，孕妇还应尽量减少接触有害化学物质和环境污染物！母体肠道菌群在孕期免疫激活和妊娠结局中的作用不容忽视。随着研究的不断深入，我们相信会有更多关于肠道菌群与孕期健康之间联系的发现，为改善母婴健康提供更多的科学依据和实践指导！

参考文献：

Silvia Giugliano, Andrea Gatti, Martina Rusin, et al. Maternal gut microbiota influences immune activation at the maternal-fetal interface affecting pregnancy outcome. Nature Communications.2025-05-09;16(1):4326. DOI:10.1038/s41467-025-58533-8.