肿瘤免疫的“摩斯密码”被破解！细菌免疫疗法迎来新曙光！

在癌症治疗的漫长征途中，免疫疗法一直是备受瞩目的“明星选手”。它通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤，仿佛为免疫细胞装备了“GPS导航”，让它们精准识别并消灭癌细胞。然而，肿瘤微环境就像一个“迷雾森林”，充满了免疫抑制的陷阱，使得免疫细胞常常迷失方向，甚至被肿瘤细胞“反杀”。这种复杂的环境，让免疫疗法的效果大打折扣，也让科学家们陷入了困境。与此同时，细菌免疫疗法作为一种新兴的“奇兵”，逐渐走进了科学家的视野。细菌，这些微小的微生物，本是免疫系统眼中的“外来入侵者”，但科学家们却突发奇想：如果能让细菌“潜入”肿瘤内部，或许可以成为激活免疫系统的“引线”。然而，细菌在肿瘤微环境中面临着双重挑战：一方面，它们会被免疫细胞“误伤”吞噬；另一方面，肿瘤微环境的免疫抑制特性又会削弱它们的“战斗力”。如何让细菌在肿瘤微环境中“自保”并“唤醒”免疫系统，成为科学家们亟待解决的难题。

在此背景下，中国科学院的研究团队另辟蹊径。近日，中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究院联合上海营养与健康研究所肖意传研究院团队在Cell发表题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究性文章。在该研究中，作者开发了一种抗瘤工程菌，并揭示该菌利用白介素-10受体（IL-10R）的迟滞效应在肿瘤内实现逃避免疫清除和激发抗肿瘤免疫的双重作用。

图1 文献信息

在该研究中，作者选用鼠伤寒沙门氏菌作为底盘细胞，构建了一种能在肿瘤组织中高效存活并大量增殖、而在正常组织中被快速清除的工程化的鼠伤寒沙门氏菌DB1。作者发现，合成细菌在结肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种癌症疾病的动物模型中均具有良好的治疗效果。随后，作者利用单细胞测序技术和流式细胞术等手段对多种关键细胞因子进行筛选，发现白介素-10（IL-10）在细菌发挥疗效中发挥关键重要。

作者进一步通过定量研究发现白介素-10受体（IL-10R）在肿瘤中的CD8⁺ T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等多种免疫细胞中高表达。结合数学模型和定量实验，作者揭示了免疫细胞表面的IL-10R表达存在一种特有的“迟滞效应”，即当免疫细胞接受高浓度IL-10的刺激时，IL-10通过IL-10R激活STAT3，STAT3结合IL-10R启动子激活IL-10R表达，从而形成IL-10/IL-10R正反馈回路，形成的非线性“迟滞效应”特性会促使细胞高表达IL-10R，即便降低外界IL-10的浓度，IL-10R的表达依然可以维持在较高的水平，形成一种记忆效应。“迟滞效应”的发现首次揭示了肿瘤内的免疫细胞高表达IL-10R背后的分子原理。

工程菌利用这一特性，通过诱导肿瘤相关巨噬细胞大量分泌IL-10不仅抑制肿瘤相关中性粒细胞对工程菌的吞噬，还能激活已耗竭的肿瘤驻留CD8+ T细胞，增强抗肿瘤免疫，清除肿瘤并防止肿瘤复发和转移。作者对人类样本进行分析，发现IL-10Rhi状态可能是多数人体实体瘤中普遍存在的特征，为细菌免疫疗法提供了广泛适用性。

这项研究不仅揭示了细菌免疫疗法的关键机制，还展示了合成生物学在生物医药领域的巨大潜力。通过精确设计和改造细菌，科学家们能够开发出具有特定功能的“活体药物”，这些药物能够在复杂的生物环境中实现精准治疗。这种基于合成生物学的治疗方法为未来癌症治疗提供了新的思路和方向。

这项研究不仅为细菌免疫疗法的临床应用提供了重要的理论基础，还为开发新一代合成细菌疗法提供了指导。随着技术的不断进步，我们有望看到更多基于合成生物学的创新疗法进入临床，为癌症患者带来新的希望。我们期待这种创新疗法能够在未来的临床试验中展现出更大的潜力！

参考文献：

Zhiguang Chang, Xuan Guo, Xuefei Li, et al. Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization. Cell. 2025-03-03;doi:10.1016/j.cell.2025.02.002.