肠道微生物“阿克曼菌”：为CAR-T细胞疗法按下“加速键”

研究背景

CAR-T细胞疗法，尤其是针对CD19的CAR-T细胞，已成为治疗B细胞恶性肿瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤，DLBCL）的重要突破性疗法，但仍有约40%的患者对这种疗法产生原发性耐药，导致治疗失败。近年来的研究表明，肠道微生物群的组成可能与CAR-T细胞疗法的疗效相关。例如，使用广谱抗生素会降低患者的无进展生存期和总生存期，而某些特定肠道细菌（如Akkermansia muciniphila）的存在则与CAR-T细胞疗法的响应相关。此外，肠道微生物群通过调节宿主的免疫系统和代谢网络，可能对CAR-T细胞疗法的疗效产生深远影响。因此，研究肠道微生物群如何影响CAR-T细胞疗法的疗效，并探索通过调节肠道微生物群来增强CAR-T细胞疗法的潜力，对于提高治疗反应率和改善患者预后具有重要意义。

2025年3月6日由Laura Marcos-Kovandzic、Michele Avagliano、Myriam Ben Khelil等研究人员于《Cancer Discovery》期刊发表题目为“Gut microbiota modulation through Akkermansia spp. supplementation increases CAR-T cell potency ”的研究性文章。该研究发现肠道微生物群（特别是Akkermansia spp.）的调节能够显著增强CAR-T细胞疗法在治疗B细胞淋巴瘤中的效果，通过促进CAR-T细胞在骨髓中的浸润和功能改善来提高抗肿瘤活性。这一发现不仅揭示了肠道微生物群与CAR-T细胞疗法疗效之间的直接联系，还为通过微生物干预来优化CAR-T细胞治疗提供了新的策略，有望改善当前CAR-T细胞疗法中存在的耐药问题，具有重要的临床应用前景。

研究结果

研究发现，接受CAR-T细胞治疗的B细胞淋巴瘤患者在治疗前就存在肠道菌群失调，这种失调在CAR-T细胞输注后进一步加剧。具体表现为细菌丰富度显著降低，以及Akkermansia spp.（阿克曼菌属）的缺失。这种菌群失调与治疗抵抗相关，而Akkermansia spp.的存在与治疗反应呈正相关。此外，研究还发现，Akkermansia spp.的补充能够改善CAR-T细胞在骨髓中的浸润，逆转CD4/CD8 CAR-T细胞比例，并促进Tc1 CD8+ T细胞极化，从而增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。

在临床前小鼠模型中，研究人员通过口服Akkermansia massiliensis（阿克曼菌的一种）补充剂，发现其能够显著提高CAR-T细胞疗法的疗效。补充Akkermansia spp.的小鼠在肿瘤控制方面表现更好，生存期也显著延长。此外，Akkermansia spp.的补充还能够促进CAR-T细胞在骨髓中的浸润，并改善其细胞毒性表型，表现为CD4/CD8比例降低、效应记忆T细胞比例增加以及IFN-γ产生增加。

研究进一步揭示了Akkermansia spp.增强CAR-T细胞疗效的潜在机制。Akkermansia spp.能够代谢色氨酸产生吲哚类代谢物，这些代谢物通过激活芳香烃受体（AhR）来增强CAR-T细胞的功能。值得注意的是，当CAR-T细胞在遗传上缺乏AhR时，Akkermansia spp.的补充对CAR-T细胞疗效的增强作用被取消。这表明AhR在Akkermansia spp.介导的CAR-T细胞功能增强中起着关键作用。

参考文献：Marcos-Kovandzic L, Avagliano M, Ben Khelil M, et al. Gut microbiota modulation through Akkermansia spp. supplementation increases CAR-T cell potency. Cancer Discov. Published online June 11, 2025. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-1230