前言

癌症免疫疗法的出现曾被誉为21世纪最具变革性的治疗方式，尤其是抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs），已在肺癌、肝癌、黑色素瘤等多种癌症中取得突破。然而，它也存在一个长期未解之谜：为何部分患者疗效显著，而另外一部分几乎无效？

2025年5月，香港科技大学与中山大学联合团队在《Nature Communications》发布重磅研究指出：决定疗效的关键，或许并不在药物本身，而在肠道细菌产生的代谢物上。

▲人类肠道细菌对植物来源的纳米颗粒（PNP）的摄取

更令人振奋的是，研究团队发现，通过“喂食”肠道细菌植物来源的纳米颗粒（plant-derived nanoparticles, PDNPs），可以显著增强肠道益生菌产生短链脂肪酸（SCFAs）的能力，从而间接放大PD-L1抑制剂的治疗效果。这一成果，为癌症免疫治疗开辟了一条“吃出来”的新路径。

 01  短链脂肪酸——抗癌免疫的新“燃料”

肠道菌群能影响免疫疗效，关键在于它们制造的“信号分子”——代谢产物，尤其是短链脂肪酸（Short Chain Fatty Acids, SCFAs），如乙酸、丙酸、丁酸。这些SCFAs不仅是结肠上皮细胞的能量来源，还能通过调控免疫系统，发挥抗炎、抗癌等多种作用。

该研究指出，在免疫治疗中，丁酸盐是一种关键免疫调节因子。它可以通过激活T细胞、提升细胞毒性反应，间接增强抗PD-L1治疗的效果。

▲使用代谢组学分析分析 PNP 对肠道细菌代谢物的影响

然而，在许多癌症患者体内，肠道菌群结构紊乱，“产丁酸”的菌株数量不足，导致免疫反应不敏感。

正因如此，如何重塑肠道菌群、恢复丁酸盐的代谢能力，成了影响免疫治疗成败的关键因素之一。而本研究的突破点就在于——利用植物源纳米颗粒，精准干预肠道代谢通路，让菌群“产出”有益免疫的关键分子。

02  植物纳米颗粒，如何精准“喂养”益生菌？

所谓PDNPs，是一种从食用植物中提取的天然纳米颗粒，形态接近细胞外囊泡，能被肠道细菌摄取。研究团队从生菜（lettuce）中提取PDNP，发现其能显著被人体共生菌——乳酸杆菌（Lactobacillus reuteri）识别与利用。

体外实验显示，PDNP被乳酸杆菌摄取后，菌体代谢显著上调，尤其在产生丁酸盐、乳酸和吲哚类代谢物方面表现突出。

▲PNP 介导的细菌代谢物对宿主代谢途径的影响

接着，研究团队在模拟肠道环境中共培养PDNP和人源菌群，结果发现丁酸盐浓度明显升高，说明PDNP能够有效激活共生菌群的“免疫友好型”代谢路径。

这是一种非杀灭性、非抗生素式的调菌方式，不是消灭细菌，而是选择性“喂饱”能帮助免疫系统作战的“好细菌”。

 03  动物实验证实：疗效提升，不靠加药，而靠“肠调控”

为了验证PDNP对免疫治疗是否真有助力，研究团队在小鼠模型中构建了黑色素瘤（B16F10）和乳腺癌（4T1）两种肿瘤模型，并分组给予PD-L1抗体单用、PDNP单用、联合治疗等不同方案。

▲Ginger-ELN （GELN） 提高了肠道代谢物介导的针对黑色素瘤的 PD-L1 抗体作用

实验结果令人震撼：

• 联合PDNP+PD-L1治疗组的肿瘤体积明显小于单独PD-L1治疗组；

• T细胞浸润量大幅提升，肿瘤微环境中的免疫抑制因子减少；

• 肠道菌群中乳酸杆菌与产丁酸菌丰度升高，SCFAs水平升高。

进一步试验还发现，若在联合治疗中阻断SCFAs的作用或破坏肠道菌群，这种治疗优势便不复存在，证明其效果依赖于菌群代谢产物而非药物本身剂量。

这一结果为个体化癌症治疗提供了全新思路：提升疗效，未必要靠加药，而是通过微生态辅助让原本的药物“更好用”。

04  这不仅是一种疗法，更是一种新的抗癌策略范式

该研究意义重大，因为它提出了一种全新的癌症治疗辅助模式：纳米技术 × 肠道微生态 × 免疫增强。

相比于直接调整T细胞或设计新药物，通过调节宿主菌群代谢间接影响免疫系统，在成本、安全性与适应性方面都具有巨大优势。

▲DHA通过减少肿瘤细胞中 PD-L1 的表达来提高 PD-L1 抗体对黑色素瘤的有效性

这一策略具备以下特点：

• ✅ 来源天然，低毒性：PDNP来自常见食用植物，可食性强；

• ✅ 靶向调节菌群：并非杀菌，而是“代谢赋能”；

• ✅ 强化疗效不靠加药：在同样的PD-L1抑制剂剂量下获得更强免疫反应；

• ✅ 具备跨疾病拓展潜力：除癌症外，理论上可应用于其他依赖T细胞激活的疾病，如慢性炎症、自身免疫等。

研究团队表示，这一结果为癌症治疗带来“补丁式”辅助模式，或可成为未来ICIs疗法的标准联合路径之一。

 05  让免疫治疗更聪明，不如先喂饱肠道细菌

在癌症治疗越来越精细化的今天，我们不能忽视身体中最隐秘的同盟军——肠道菌群。它们不再是“旁观者”，而是活跃调控免疫系统的“分布式信号站”。

这项来自Nature子刊的研究提醒我们，也许未来抗癌的一个方向，并不是继续加重药物剂量，而是提升机体响应力，而这一切，可以从“喂养肠道细菌”开始。

一颗植物纳米粒，一群“有心帮忙”的共生细菌，一瓶PD-L1抗体，在看似简单的组合中，我们看到了人类与微生物共生关系的巨大潜力。肠道，是战场，更是希望的发源地。

参考文献：Teng, Y., Luo, C., Qiu, X. et al. Plant-nanoparticles enhance anti-PD-L1 efficacy by shaping human commensal microbiota metabolites. Nat Commun 16, 1295 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-56498-2