2025年5月21日，纽约大学研究团队在Nature上发表了一篇题为“Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss”的文章。研究发现，剥夺小鼠半胱氨酸合成能力并饲喂不含半胱氨酸的饲料后，小鼠体重在一周内显著下降30%。半胱氨酸限制激活了综合应激反应（ISR）与氧化应激反应（OSR），导致辅酶A（CoA）水平下降，进而触发代谢重编程，降低了能量利用效率，最终实现了快速减重的效果。

研究发现如下：

1、半胱氨酸缺失诱导暴发性减重，以脂肪消耗为主

研究者通过剥夺小鼠单一必需氨基酸来确定减重靶点。结果表明，半胱氨酸缺失组在3天内减重20%，7天内达到30%，远超其他氨基酸组。减重过程可逆，不受温度影响。DEXA扫描和脂肪组织染色显示，减重主要由于白色脂肪细胞脂滴耗竭，肌肉和肝脏无损伤。机制上，呼吸交换比降低表明脂肪供能，脂肪组织快速棕色化，促进产热耗能。

2、激活ISR-OSR级联，驱动代谢重编程

研究者通过RNA-seq分析肝、肌、脂肪组织，发现半胱氨酸缺失特异性激活肝脏的ISR和OSR通路，导致应激激素GDF15和FGF21表达。

3、辅酶A（CoA）耗竭导致代谢效率崩溃

研究显示，半胱氨酸缺失导致肝脏和肌肉中的CoA水平迅速下降，机制上，这会促进泛酸酶Vnn1的表达，加速CoA分解并经尿液排出。¹³C-葡萄糖示踪实验揭示CoA耗竭引发TCA循环崩溃，尿液中代谢产物增加，糖酵解过程增强，以及无效能量循环的形成。

4、双通路协同实现"代谢刹车"效应

研究者通过联合干预（色氨酸缺失+GSH抑制剂BSO）解析机制耦合关系：ISR-OSR通路（占减重70%）：由GSH耗竭触发，介导食欲抑制/脂肪分解；CoA耗竭通路（占减重30%）：直接降低代谢效率，导致能量底物排泄。二者协同实现"代谢刹车"：在限制能量利用的同时，将燃料来源从糖类/氨基酸强制切换为脂肪。当小鼠转回正常饲料时，CoA恢复滞后于GSH，需额外补充泛酸才能完全逆转减重，证实CoA是代谢效率的核心调控者。

参考资料：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08996-y