幽门螺旋杆菌（Hp）——这个被世卫组织列为Ⅰ类致癌物的细菌，究竟如何在胃里翻云覆雨？今天，我们借助《Journal of advanced research》杂志近期发表的“Single-cell transcriptomic profiling uncovers cellular complexity and microenvironment in gastric tumorigenesis associated with Helicobacter pylori”最新研究中的“单细胞卫星地图”带你俯瞰全过程！‍

1、91394个细胞的大普查

研究人员从18位患者身上取下胃炎、肠化生、胃癌三种组织，利用单细胞测序技术绘制了迄今为止最完整的“胃癌发生单细胞地图”——从慢性浅表性胃炎（GS）→肠上皮化生（IM）→胃癌（GC），共91,394个单细胞。结果发现：幽门螺旋杆菌（Hp）感染会显著改变胃内“居民”构成：上皮细胞比例一路下降，髓系免疫细胞一路飙升；血管内皮细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）等“帮凶”也趁机扩军。

图1. 单细胞RNA测序分析显示，在胃癌发生级联过程中髓系细胞比例增加，而上皮细胞比例减少。

2、上皮细胞在胃癌多阶段演进中的谱系特征与转录模式  

对上皮细胞进一步降维聚类，得到19个亚群，包括：小凹黏液细胞（MUC5AC+和TFF1+）、颈黏液细胞（MUC6+）、主细胞（PGA3+和PGA4+）、壁细胞（ATP4A+和ATP4B+）、内分泌细胞（GAST+和SST+）、肠内分泌细胞、肠吸收样细胞（FABP1+和PHGR1+）以及癌样上皮细胞（CEACAM5+，tumor-like EPC）。其中，tumor-like EPC显示出最高的拷贝数变异（CNV）水平（图S2D），且在胃癌组织中显著富集。轨迹分析提示其可能起源于小凹黏液细胞。功能富集显示tumor-like EPC高表达EMT、NF-κB、IFN-γ应答和缺氧相关基因，KRT17尤为突出。公共数据库及免疫染色均证实KRT17在胃癌中高表达。

图2. 多步骤胃癌发生过程中上皮细胞的独特细胞亚型及转录特征

3、“肠吸收细胞”走错片场？

在癌前病变“肠化生”阶段，大量“肠吸收细胞”（enterocytes）在胃里安营扎寨，表达肠道标志CDX1、CDX2，并高表达脂质代谢（FABP1、APOA1等）和糖酵解相关基因。免疫染色证实FABP1、KRT20在IM组织高表达（图3D–H）。SCENIC分析发现转录因子HNF4G及其83个靶基因在该亚群中特异活跃，提示HNF4G是调控肠吸收样细胞身份的关键“开关”。

图3. 胃肠化生中一种独特上皮亚群——肠上皮细胞的分子特征。

4、揪出胃癌里的“叛军总司令”  

免疫荧光显示Hp主要定植于小凹黏液细胞（MUC5AC+）。与未感染组相比，Hp+上皮中胃功能基因（PGC、LIPF、GAST）下调，而肠化生标志（FABP1、KRT20、ANPEP、PRAP1、OLFM4）上调。qRT-PCR和类器官感染实验进一步证实FABP1、OLFM4在Hp感染后显著升高。

图4. 幽门螺杆菌感染状态对上皮细胞转录组异质性的影响

5、内皮细胞（ECs）异质性及其与癌样上皮细胞的互作

共鉴定出7个EC亚群，包括静脉、淋巴、毛细血管、动脉及肿瘤样EC（高表达LGALS1、COL4A1、ESM1等）。肿瘤样EC在胃癌显著富集，并与癌样EPC通过COLLAGEN（COL4A1/COL4A2–CD44/SDC4）和VEGF（VEGFA–FLT1/KDR）信号轴双向通信。

图5. 内皮细胞（ECs）的异质性及ECs-上皮肿瘤样内皮祖细胞（EPC）亚型互作网络预测

6.Hp感染如何“挑拨离间”：三大帮凶

1) CAFs（癌相关成纤维细胞）：修围墙、递刀子，分泌COL1A1、FN1等信号分子；11个成纤维亚群中，胃癌组织以CAFs为主，包括炎症型（iCAFs）、抗原呈递型（apCAFs）和EMT型（EMT_CAFs）。功能富集显示CAFs上调免疫、炎症、补体级联和Wnt通路，下调代谢通路。伪时间分析提示ECM_Fib可向iCAFs分化。与Hp阴性组相比，Hp阳性组CAFs比例更高，且FN1、CXCL8、C3、IL1B等信号分子显著上调。  

图6. 幽门螺杆菌相关胃前癌及癌变样本中成纤维细胞亚群的鉴定

2) TAM（肿瘤相关巨噬细胞）：披着免疫外衣，实则压制T细胞，高唱“免疫刹车歌”；髓系细胞分为巨噬细胞、单核细胞、cDC1、cDC2和成熟DC，其中TAM（CD68+和CXCL3+）在胃癌显著富集，呈M2免疫抑制表型。拟时序分析提示TAM可能源于胃炎/IM阶段的巨噬细胞。Hp感染使髓系细胞上调CD14、CTSL、TIMP1，这些基因在公共数据库及THP-1感染模型中均得到验证。

图7. 幽门螺杆菌相关胃癌发生过程中髓系细胞的组织特异性分布模式

3) 血管内皮：疯狂铺路，给肿瘤送粮送氧。T细胞共14个亚群，其中免疫抑制性Treg（CD4+和FOXP3+）在胃癌增多；CD8+和IL17A+亚群在Hp+胃炎增多。B/浆细胞重聚类6群，IgA+浆细胞在胃炎/IM富集，IgG+浆细胞在胃癌富集。

图8. T细胞亚群的鉴定

7.信号热线被打爆

Hp感染让整个胃城的“电话线”激增：TNF、SPP1、COLLAGEN、VEGF……细胞们开会频次翻倍，把“慢性炎症”开成了“癌症动员大会”。CellChat分析显示，iCAFs是信号输出的“中心广播站”，而髓系细胞、肿瘤样EPC是主要“听众”。Hp阳性组织的细胞间通讯数量和强度均显著高于阴性组，TNF、SPP1、THY1、补体等通路尤为活跃。研究提出了Hp相关胃癌微环境的整体工作模型（图9H）。

图9. 多细胞通讯网络塑造幽门螺杆菌驱动的致癌微环境

• 掐断肠化生：靶向HNF4G，阻止“肠细胞”落户；  

• 压制叛军：抑制KRT17、OLFM4，让癌细胞失去战斗力；  

• 切断帮凶通信：阻断COL1A1-FN1-CD44、TNF-TNFR1等信号轴，让肿瘤孤立无援。

胃癌不是一夜变坏的童话，而是一场细菌、细胞、信号多方联动的“城市战争”。提前看懂地图，才能把战火熄灭在家门口。转发给关心的TA，一起守护我们的“胃城”吧！ 

参考文献：Li N, Chen S, Xu X, et al. Single-cell transcriptomic profiling uncovers cellular complexity and microenvironment in gastric tumorigenesis associated with Helicobacter pylori. J Adv Res. 2025;74:471-491. doi:10.1016/j.jare.2024.10.012