自19世纪末首次使用儿茶酚胺类药物以来，科学家们对七次跨膜蛋白的理解有了显著进展，尤其是在临床医学中通过调节Gs异三聚体蛋白影响cAMP生成的机制已被广泛应用于心血管疾病、哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗。然而，现有研究表明，除经典的G蛋白信号外，GPCR还可以通过GRKs和β－抑制蛋白介导其他信号通路，这为药物发现提供了新方向。尽管如此，目前偏向性激动剂的研究仍主要集中于G蛋白与β－抑制蛋白之间的平衡，而对GRKs参与调控的机制关注较少。相关文献还指出，GRK2在肌肉葡萄糖摄取中起关键作用，但其作为信号转导中间体的功能尚未被充分挖掘。研究中面临的主要挑战包括如何准确评估间歇性禁食（IF）对难治性高血压（RH）患者血压的直接影响、确定肠道菌群变化与血压降低之间的因果关系，以及验证间歇性禁食是否能通过调节菌群改善药物疗效。此外，动物模型与人类患者的生理差异也增加了研究结果外推的复杂性。

近日，来自瑞典卡罗林斯卡医学院的研究团队。在《Cell》发表了“GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity”一文，该文章发现了GRK2偏向性激动剂：筛选具有GRK2偏向性的激动剂，能够在促进肌肉葡萄糖摄取的同时，最小化心脏cAMP生成和受体内化的不良影响解析了信号通路选择性的结构基础。实施了临床试验（证明了耐受性与安全性），并且展示了联合治疗的潜力

研究方法

GPCR信号传导的探索：研究通过设计和筛选化合物，揭示了GRK2在β2肾上腺素受体（β2AR）介导的葡萄糖摄取中的关键作用，尽管有研究显示肝脏中GRK2对全身葡萄糖稳态的影响可能是可有可无的。使用增强旁观者生物发光共振能量转移（ebBRET）技术，发现设计的激动剂对Gs、G15和GRK2表现出显著活性，而对GoB、Gz和β-arrestin2的依赖性较低。通过k-means聚类分析，结合多种信号通路的下游效应（如cAMP生成、钙动员、葡萄糖摄取和受体内化），将激动剂分为不同类别，结果显示从簇1到簇5，GRK2和葡萄糖摄取的效能逐渐增加，而β-arrestin2和G15的效能逐渐降低。

分子对接与自由能计算：为了理解GRK2偏向激动剂的分子机制，基于AlphaFold2模型，研究者成功构建了β2肾上腺素受体（β2AR）与G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）复合物的三维结构，并通过分子对接技术以及自由能扰动计算深入分析了配体与复合物中关键残基的相互作用。结果表明，配体无法与β2AR的Ser203和Ser207形成氢键时，其对GRK2的效能显著增加。此外，通过蛋白片段互补实验验证了GRK2直接与β2AR相互作用，并且这种相互作用可以在功能性G蛋白缺失的情况下发生。

磷酸化蛋白质组学分析：研究通过分离原代骨骼肌束并进行磷酸化蛋白质组学分析，发现化合物15处理后，骨骼肌中出现明显的磷酸化特征。例如，乙酰辅酶A羧化酶1/2（ACC1/2）被抑制，哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）被激活。研究数据揭示，GRK2偏向激动剂通过调节mTORC2信号通路，有效促进了GLUT4介导的葡萄糖摄取过程。

结论

在健康志愿者和2型糖尿病（T2D）患者中，化合物15显示出与胰岛素周制剂GZR4相似的良好药代动力学特性，并且耐受性良好。这为其进入二期临床试验提供了支持。治疗潜力：GRK2偏向性激动剂在治疗2型糖尿病和肥胖症上潜力显著，且其作用机理预示着其在肌肉萎缩症和恶病质等疾病中也可能有应用前景；作用机制：化合物15通过靶向关键代谢和细胞途径，特别是通过β2－肾上腺素能受体的GRK2偏向性激动作用，改善骨骼肌代谢，从而为代谢性疾病提供了一种新的治疗方法；临床数据验证：尽管一期临床数据表明化合物15耐受性良好，但目前缺乏通过高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术等金标准方法验证的临床疗效数据，因此需要进一步的二期临床试验来全面评估其效果。未来研究方向：未来的研究应进一步探讨GRK偏向性激动作用的分子基础，通过结构生物学研究深入了解这些七次跨膜受体的动态构象变化，以开发更有效的药物。

总而言之，该文章探讨了GRK偏向性肾上腺素能激动剂在治疗2型糖尿病和肥胖症中的应用。研究通过化学演化鉴定了化合物15，该化合物在临床前模型中表现出良好的药代动力学特性和耐受性，并已进入人体一期临床试验阶段。结果显示其在健康志愿者和2型糖尿病患者中具有良好的安全性，为二期临床试验奠定了基础。文章还详细描述了相关的实验方法、数据可用性以及参与研究的作者和机构贡献。此外，文章明确指出，GRK偏向性激动剂的应用潜力不仅局限于代谢性疾病领域，还可能进一步拓展至其他与肌肉代谢异常及功能紊乱密切相关的疾病范畴，诸如肌肉萎缩及肌少症等。

参考文献： Motso A, Pelcman B, Kalinovich A, Kahlous NA, Bokhari MH, Dehvari N, Halleskog C, Waara E, de Jong J, Cheesman E, Kallenberg C, Yakala GK, Murad P, Wetterdal E, Andersson P, van Beek S, Sandström A, Alleluia DN, Talamonti E, Youhanna S, Sabatier P, Koenig C, Willems S, Kemas AM, Hutchinson DS, Ham S, Grätz L, Voss J, Marchan-Alvarez JG, Priede M, Jaunsleine K, Spura J, Kovada V, Supe L, Stoddart LA, Holliday ND, Newton PT, Pillon NJ, Schulte G, Summers RJ, Mutule I, Suna E, Olsen JV, Molenaar P, Carlsson J, Lauschke VM, Wright SC, Bengtsson T. GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity. Cell. 2025 Jun 23:S0092-8674(25)00630-0. doi: 10.1016/j.cell.2025.05.042. Epub ahead of print. PMID: 40555230.