肠道菌群-肠-脑轴被认为可能参与重度抑郁症（MDD）的病理生理过程，这一假说的多数证据来自动物模型，因此亟需更多针对MDD患者的机制研究和干预研究，以明确其临床相关性。支持肠道菌群变化与抑郁样症状存在直接因果关系的研究显示，接受抑郁症患者粪便移植的啮齿动物会出现抑郁样行为，而接受健康人粪便移植的啮齿动物则不会；同时，接受抑郁症患者粪便移植的动物，其血浆C反应蛋白（CRP）水平有升高趋势，提示“抑郁相关”肠道菌群可能引发炎症反应。

乳杆菌属是产乳酸的革兰氏阳性杆菌，虽有小规模研究提示MDD患者粪便中乳杆菌计数有降低趋势，但该结果未被其他研究复现。不过，动物研究显示乳杆菌益生菌可能改善抑郁样和焦虑样行为，两项随机对照试验（RCTs）也表明，使用不同菌株或菌株组合的乳杆菌益生菌具有抗抑郁效果且效应量中等，但另有一项RCT未发现显著治疗作用。罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）作为乳杆菌属的一种，具有肠道抗炎作用，能维持黏膜屏障完整性并减少细菌跨肠屏障转运。初步的动物和人体研究显示其可能具备抗抑郁特性，例如改善小鼠抑郁样行为、缓解健康人亚临床抑郁症状，还能逆转母鼠高脂饮食导致的子代行为异常，且可能改善抑郁症的重要特征-社交行为缺陷，但此前尚未在临床抑郁症样本中测试其抗抑郁作用。

罗伊氏乳杆菌的潜在抗抑郁机制可能与其通过细菌发酵产生的代谢物有关，如短链脂肪酸（SCFAs）-这类神经活性代谢物可从肠腔进入全身循环并穿过血脑屏障，且具有抗炎特性，能减轻脂多糖诱导的免疫反应、维护肠屏障和血脑屏障完整性。已有研究指出，评估抗炎干预措施的抗抑郁疗效时，识别伴有全身性轻度炎症的MDD亚组具有重要意义，“炎症性抑郁症”常伴随更高的肥胖率和躯体共病率，且对常规抗抑郁药的治疗反应较差，该亚组主要通过高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平界定，约2/3（hs-CRP>1 mg/L）或1/3（hs-CRP>3 mg/L）的MDD患者可归入此类。基于此，本研究假设罗伊氏乳杆菌补充剂对伴有全身性轻度炎症和高BMI的MDD亚组抗抑郁效果更显著，因益生菌（包括罗伊氏乳杆菌）具有抗炎作用，且高BMI与轻度炎症、菌群失调相关。因此，本研究通过一项随机对照试验，测试罗伊氏乳杆菌补充剂作为辅助治疗对该人群的抗抑郁疗效，并探讨血液和粪便中SCFAs与治疗反应的关系，纳入hs-CRP和BMI作为标准以富集可能受益的人群。

2025年6月6日，瑞典隆德大学隆德临床科学系生物和精准精神病学科的Daniel Lindqvist团队在国际期刊《Brain, Behavior, and Immunity》在线发表题为“Add-on probiotics for inflammatory depression–A double-blind randomized placebo-controlled trial”的研究性论文。测试罗伊氏乳杆菌补充剂作为辅助治疗对该人群的抗抑郁疗效，并探讨血液和粪便中SCFAs与治疗反应的关系，纳入hs-CRP和BMI作为标准以富集可能受益的人群。

图 1.包含的Consort流程图

人口统计学特征介绍了研究的筛选、入组及脱落情况：共筛选607名患者，98人入组，75人完成至少一次基线后访视并纳入修正意向性治疗分析，同时说明脱落原因及进行了符合方案集敏感性分析。还呈现了患者的人口统计学和临床特征，指出安慰剂组合并肌肉骨骼疾病的患者比例高于益生菌组，两组在其他人口统计学和临床特征上无显著差异，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是最常用的抗抑郁药类别。

图 2.线图显示益生菌（干预）组和安慰剂组在时间点之间的MADRS评分变化。平均值，95%置信区间

安慰剂组和益生菌组在基线至第8周的所有结局指标均有改善，但两组在主要结局指标（蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表总分、炎症性抑郁症状综合得分）和次要结局指标（焦虑、快感缺失、失眠、疲劳、胃肠道症状）的改善上均无显著差异。调整年龄、性别、体重指数和饮食因素后，结果未显著改变，但益生菌组部分结局指标的效应量更大。此外，安慰剂组在基线至第4周的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表得分改善略大于益生菌组，而益生菌组在第4周至第8周的改善略大于安慰剂组，但均无统计学意义。对高敏C反应蛋白≥3mg/L的亚组分析也未发现两组在主要结局上有显著差异。

图 3.A. delta MADRS（第8周-基线）与基线粪便甲酸水平（使用Blom方法的标准化评分）之间的相关性。n=38。B. delta MADRS（第8周-基线）与delta粪便甲酸水平（使用Blom方法的标准化分数）之间的相关性。n=32。

研究发现，所有患者在研究期间高敏C反应蛋白水平无显著下降，且其变化在两组间无显著差异，高敏C反应蛋白与益生菌治疗后蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表得分变化也无相关性。益生菌治疗使部分短链脂肪酸有名义上的增加，安慰剂组则有下降，但组间变化差异无统计学意义。基线时粪便和血液中的短链脂肪酸无相关性。在益生菌组中，基线粪便甲酸水平与蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表得分变化显著相关（较低的基线水平与更大的抗抑郁效果相关），粪便甲酸的变化也与蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表得分变化显著相关（更大的增加与更好的治疗反应相关），而其他短链脂肪酸与治疗反应无显著关联。

研究期间共17名患者达到缓解标准，其中16名同时达到应答标准。益生菌组有8名（19.5%）患者缓解，安慰剂组有9名（26.5%）患者缓解，两组缓解率无显著差异（p=0.58）。通过MiniMeal-Q评估发现，益生菌组在基线和第8周的卡路里及多种宏量营养素摄入量显著高于安慰剂组，但在研究期间，两组的饮食模式变化无显著组间差异（能量、脂肪、碳水化合物等的时间-组交互作用均无统计学意义）。

符合方案集敏感性分析排除了7名患者（5名来自益生菌组，2名来自安慰剂组），结果与主要分析一致，两组在任何结局指标的变化上均无显著差异。调整年龄、性别、体重指数和饮食后，主要结局（基线至第8周蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表得分变化）的效应量更大且倾向于益生菌组，但仍无统计学意义（Hedge'sg=0.40，p=0.13）。干预总体耐受性良好，仅报告轻度或中度不良事件，无因副作用导致的脱落和严重不良事件。益生菌组（n=36）和安慰剂组（n=35）报告的不良事件数量相当。

本研究针对超重且伴有轻度炎症的重度抑郁症（MDD）患者，开展了一项为期8周的双盲随机对照试验，旨在探究罗伊氏乳杆菌益生菌作为辅助治疗的抗抑郁效果，以及短链脂肪酸（SCFAs）与治疗反应的关系。研究结果显示，在主要结局（蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表总分、炎症性抑郁症状综合得分）和次要结局（焦虑、快感缺失、失眠等）上，益生菌组与安慰剂组相比均未呈现显著差异，即未发现罗伊氏乳杆菌益生菌具有整体抗抑郁作用。不过，探索性分析发现，在益生菌组中，治疗前粪便中甲酸水平较低以及治疗期间甲酸水平升高更明显的患者，抑郁症状改善更显著，提示甲酸可能作为预测罗伊氏乳杆菌治疗应答的生物标志物，甚至可能是治疗反应的介质，但这一结论仍需后续研究验证。总体而言，该研究未证实罗伊氏乳杆菌益生菌对特定人群的抗抑郁疗效，但为肠道代谢物与抑郁症治疗的关联研究提供了新方向。

参考文献：Gustav Söderberg Veibäck, Jesper Lindahl, Klara Suneson, Johanna Tjernberg, Darya Ståhl, Rikard Landberg, Marie Asp, Amanda Kjellberg, Fabian Falknäs, Klas Sjöberg, Catharina Lavebratt, Owen M. Wolkowitz, Daniel Lindqvist, Add-on probiotics for inflammatory depression–A double-blind randomized placebo-controlled trial, Brain, Behavior, and Immunity, 129,2025, 348-358. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.06.002.