肠道 “小工厂” 的代谢物，竟是银屑病炎症的 “推手”

原创

来源：汪文雅

2025-09-11 15:37:53

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核心提示：本研究发现肠道菌群失调是银屑病皮肤炎症的助推手。通过小鼠模型使我们能够解析银屑病发病机制中的基因型-微生物互作，揭示了跨物种的保守失调模式。我们在银屑病肠道菌群中记录到吲哚通量增加，这表明微生物群衍生代谢物与皮肤炎症之间可能存在潜在联系。尽管未对产吲哚菌株进行详尽表征，但这代表了未来研究的关键方向。这将加速基于机制的治疗药物的开发，弥合实验模型与银屑病精准医学之间的差距。

牛皮癣是一种复杂的炎症性皮肤病，影响全球约 3% 的人口。尽管饮食、吸烟和压力等外部线索会导致牛皮癣的发展和复发，但确切的环境触发因素及其调节机制在很大程度上仍然未知。此外不同研究的结果不一致，支持皮肤微生物群在银屑病发病机制中的明确作用的证据有限。这一证据可能表明，这种情况下的皮肤微生物群没有之前假设的那么重要。与皮肤相比，肠道为微生物群落提供了更适宜的环境。肠道微生物群表现出相当大的可塑性，适应各种环境因素，并成为对人类健康的关键外部影响。肠道菌群失调与牛皮癣发病机制之间的相互关系受到越来越多的关注，临床观察和小鼠模型研究都支持了肠道菌群失调。

银屑病小鼠的 “双重异常”—— 皮肤免疫紊乱与全身代谢失衡

正常小鼠皮肤中，主要的免疫细胞是 Vγ5 + 和 Vγ6+ γδT 细胞；而银屑病小鼠的病变皮肤中，Th17 细胞（分泌 IL-17 等炎症因子的T细胞）占据绝对主导，同时伴随中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞大量浸润，形成了与人类银屑病几乎一致的“3 型免疫过度激活”状态。除了皮肤局部异常，团队通过代谢组学分析发现，银屑病小鼠的血清代谢物发生了剧烈改变 ——513 种代谢物含量升高，78 种降低。其中最引人注目的是吲哚类衍生物（微生物色氨酸代谢产物）的选择性积累，这暗示肠道微生物（主要产生吲哚类物质的部位）可能是推动疾病的幕后推手。

肠道微生物如何 “远程操控”？关键代谢物是I3S

结合之前发现的“银屑病小鼠血清吲哚类物质积累”和“口服抗生素后代谢物改变”，团队聚焦吲哚代谢通路，筛选出两种候选物质：吲哚硫酸酯（I3S）和吲哚丙烯酸（IAcrA）。为验证这两种物质对 Th17 细胞的作用，团队在体外培养 naive CD4+ T 细胞（未活化的 T 细胞），并诱导其向 Th17 细胞分化，同时分别加入 I3S 或 IAcrA。I3S的剂量越高，Th17 细胞越活跃，IAcrA反而抑制 Th17 分化。

I3S 如何 “激活” Th17 细胞？AHR是核心

加入 I3S 后，Th17 细胞中 AHR 的靶基因（如 Cyp1a1、Cyp1b1）表达显著升高；而如果同时加入 AHR 拮抗剂（CH-223191，阻断 AHR 活性），这些基因的表达会被完全抑制，且 I3S 促进 IL-17 产生的效果也会消失。这证明：I3S 必须通过结合并激活 AHR，才能发挥促炎作用。

最后发现大肠杆菌是产I3S的“生产商”

定植正常大肠杆菌的小鼠：粪便中能检测到吲哚，血清和皮肤中 I3S 含量高，皮肤炎症严重（耳朵厚、Th17 细胞多、IL-17 高）。定植 ΔTnaA-E.coli （不能产吲哚）的小鼠：粪便中无吲哚，血清和皮肤中 I3S 含量低，皮肤炎症显著减轻。这证明：肠道中的产吲哚细菌（如大肠杆菌）通过产生吲哚，经宿主肝脏代谢转化为 I3S，最终驱动皮肤 Th17 细胞介导的炎症。