儿童营养不良是全球健康领域一个长期存在且异常严峻的挑战，其中发育迟缓是最常见的营养不良类型。全球有超过1.4亿5岁以下儿童受此影响，其主要后果不仅是身高不足，更会导致不可逆的认知发育损伤、学业成绩不佳和成年后的经济潜力下降，形成恶性循环。东南亚和撒哈拉以南非洲地区( SSA )营养不良水平最高，马拉维生长迟缓发生率高达37 %。尽管这一问题已被认知数十年，但其根本性的生物学机制仍然不甚明晰，导致缺乏广泛有效的干预措施。

近年来，越来越多的证据将矛头指向了肠道微生物组。肠道菌群被视为一个关键的“微生物器官”，在食物的消化、营养物质的吸收、免疫系统的调节以及抵御病原体方面扮演着核心角色。一个重要的假设是，在营养不良的儿童中，肠道由于反复感染和环境卫生条件差而长期处于一种低度炎症状态，即环境性肠功能障碍（EED）。这种状态会损害肠道屏障功能，导致营养吸收不良，并最终阻碍儿童的线性生长。而EED的核心驱动因素，被认为是微生物群的失调（Dysbiosis）。

然而，传统基于短读长（Short-Read, SR）测序的宏基因组学研究存在局限，无法高效获取完整的微生物基因组，难以在菌株和基因水平上深入解析微生物与宿主健康的关联。

为了深入探究肠道微生物组在儿童营养不良中扮演的确切角色，索尔克研究所、加州大学圣地亚哥分校、贝勒医学院、圣路易斯华盛顿大学等机构的研究人员合作，于2025年9月9日在Cell上发表了研究性文章“Culture-independent meta-pangenomics enabled by long-read metagenomics reveals associations with pediatric undernutrition”，为理解和最终干预这一全球性健康问题开辟新的道路。

图 文章标题

微生物基因组的时间不稳定性与生长迟缓直接相关

本研究通过追踪同一儿童体内跨越多个时间点的相同菌株（73个物种，260个cMAGs），发现与线性生长改善的儿童相比，生长迟缓儿童的肠道微生物基因组表现出显著更高的遗传不稳定性。这表明一个动荡、不稳定的肠道微环境（可能由炎症、压力或饮食波动导致）可能与营养吸收不良和生长受阻密切相关。基因组稳定性可作为一个新的生物标志物来评估肠道生态健康。

通过泛基因组和mGWAS鉴定出与表型相关的特定基因

研究者们对10个最丰富的菌属（如Prevotella, Faecalibacterium, Bifidobacterium, Megasphaera）进行泛基因组和微生物全基因组关联分析（mGWAS），发现了1912个基因与线性生长、生长迟缓和母乳喂养等表型显著相关。其中一个关键基因是 arnC ，它参与修饰细菌脂多糖（LPS）的脂质A部分，从而改变细胞膜电荷，帮助细菌抵抗宿主抗菌肽（一种免疫逃逸机制）。该基因在生长良好儿童的Megasphaera菌株中普遍存在，而在生长迟缓儿童中经常缺失。

揭示菌株水平的特异性关联

该研究证实了同一属内的不同物种，甚至同一物种内的不同菌株，其与宿主健康的关联截然不同。例如：Prevotella copri A 的基因变异与母乳喂养和线性生长均相关。Prevotella stercorea 主要与线性生长相关。Faecalibacterium prausnitzii G 也与两者相关。这一发现强调了在菌株水平进行分辨率研究的重要性，避免了过去基于“属”或“种”的平均丰度分析所带来的误导。

前噬菌体整合与宿主表型的关联

研究对204个纵向cMAGs的分析发现，母乳喂养的儿童和女性儿童的细菌基因组中整合的前噬菌体（温和噬菌体）数量显著更多。在Faecalibacterium属中，更高的前噬菌体整合率与良好的线性生长相关。这表明前噬菌体不仅是细菌基因组进化的驱动者，其本身也可能作为共生体，影响微生物组的稳定性和功能，从而对宿主健康产生益处。

机器学习识别出与生长迟缓相关的菌株

在将队列扩大至47名儿童后，使用随机森林模型分析，成功识别出18个微生物菌株的存在/缺失模式与生长迟缓状态显著相关（其中12个与健康相关，6个与迟缓相关），尽管样本量有限，但仍达到了62.6%的分类准确度，证明了微生物特征与表型的可预测性关联。

总而言之，这项研究不仅在技术上证明了长读长宏基因组学的巨大优势，更重要的是在生物学上取得了突破性发现。它首次揭示了微生物基因组的动态稳定性与宿主健康的关键联系，并在菌株和基因水平上揭示了与儿童营养不良相关的具体微生物特征，为未来开发新的诊断和干预策略奠定了坚实的基础。

图 由长读长的宏基因组学启用的与培养无关的宏泛基因组学揭示了与儿童营养不良的关联

参考文献：Minich JJ, Allsing N, Din MO, Tisza MJ, Maleta K, McDonald D, Hartwick N, Mamerto A, Brennan C, Hansen L, Shaffer J, Murray ER, Duong T, Knight R, Stephenson K, Manary MJ, Michael TP. Culture-independent meta-pangenomics enabled by long-read metagenomics reveals associations with pediatric undernutrition. Cell. 2025 Sep 3:S0092-8674(25)00975-4. doi: 10.1016/j.cell.2025.08.020. Epub ahead of print. PMID: 40930091.