随着全球人口老龄化趋势日益加剧，延缓衰老进程、维持老年阶段的运动能力与代谢健康已成为科学研究的重要焦点。尼古丁作为烟草中的主要活性成分，其对衰老的影响长期以来颇具争议。一方面，大量研究证实吸烟与多种慢性疾病及过早死亡风险密切相关；另一方面，部分流行病学数据却显示，吸烟或尼古丁暴露与帕金森病、特定亚型的阿尔茨海默病以及溃疡性结肠炎等疾病之间存在负相关关系。这一看似矛盾的现象提示，尼古丁本身可能在特定条件下表现出“情境依赖性”的生物学效应。然而，其对机体在自然衰老过程中的系统作用，迄今仍缺乏深入而全面的机制性探索。

25年7月，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所刘欣安教授与陈祖昕研究员团队联合在《Advanced Science》发表“Nicotine Reprograms Aging-Related Metabolism and Protects Against Motor Decline in Mice”的研究性论文，该研究系统评估了尼古丁对老年期运动功能、代谢状态、肠道微生态及鞘脂代谢通路的影响，旨在揭示尼古丁在衰老过程中的潜在作用机制。

口服尼古丁显著延缓老年小鼠运动功能衰退

对C57BL/6J雄性小鼠自8周龄起给予含尼古丁饮水，持续22个月。行为学测试显示，高剂量尼古丁组（0.5 g/L）小鼠在18与22月龄时，运动协调性、耐力与探索行为显著优于对照组，表现为转棒实验掉落潜伏期延长、旷场实验总移动距离增加、焦虑样行为减少。3D行为捕捉与AI分析进一步发现，尼古丁组小鼠的运动模式更接近年轻小鼠，提示其在行为层面表现出“生物学年轻化”特征。

尼古丁改善代谢状态，提升NAD⁺水平

多器官（肝脏、肌肉、胰腺、白色脂肪组织与血浆）非靶向代谢组学分析显示，尼古丁可部分逆转衰老相关的代谢紊乱。例如，在老年小鼠中，尼古丁显著提升了肝脏与肌肉中NAD⁺及其前体NMN的水平，增强能量代谢活性。此外，多个与糖酵解、氨基酸代谢、脂质代谢相关的代谢物（如葡萄糖-6-磷酸、乳酸、酪氨酸、α-酮戊二酸等）在尼古丁组中呈现“年轻化”趋势。研究构建了“行为-代谢组年龄评分”（BMAge），发现尼古丁组小鼠的BMAge显著低于对照组，进一步支持其抗衰老效应。

尼古丁调节肠道菌群，维持微生态稳态

通过对12、16、20、24月龄小鼠粪便进行16S rRNA测序，研究发现尼古丁可显著影响肠道菌群组成，尤其在16月龄后表现出对菌群结构的稳定作用。具体而言，尼古丁提升了Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比值，保留了与代谢健康相关的菌属如Tyzzerella，并与行为改善和代谢年轻化呈负相关。此外，粪便代谢组分析显示，尼古丁改变了与鞘脂代谢、烟酸代谢及氨基酸代谢相关的微生物产物，提示其通过“肠-代谢轴”调控宿主代谢。

尼古丁调控鞘脂代谢，降低神经酰胺水平

机制层面，研究聚焦于鞘脂代谢通路。老年小鼠中，神经酰胺（Cer）水平升高被认为与炎症、胰岛素抵抗及肌肉衰退密切相关。研究发现，尼古丁显著降低了血浆、肌肉及肠道中Cer水平，同时提升了鞘磷脂（SM）水平，使SM/Cer比值升高。该比值与BMAge呈显著负相关，提示其可作为潜在的衰老生物标志物。

Western blot结果显示，尼古丁上调了肌肉组织中鞘磷脂合成酶（SGMS）与中性鞘磷脂酶（SMPD）的表达，同时增强了NAD⁺合成关键酶NAMPT的表达。体外实验进一步验证，尼古丁通过SGMS调控SM-Cer转化，进而影响NAD⁺水平。抑制SGMS可阻断尼古丁诱导的NAD⁺升高，表明该通路在其抗衰老作用中具有关键地位。

长期口服尼古丁未引发明显毒性

尽管尼古丁具有成瘾性，但本研究未发现其在老年小鼠中引发明显的器官毒性或免疫异常。组织病理学检查显示，肝脏、胰腺、脂肪与肌肉组织未见尼古丁相关损伤；葡萄糖耐量与胰岛素耐量测试亦无显著差异，提示其在实验剂量下未干扰系统糖代谢。

总之，该研究首次系统揭示了长期口服尼古丁在延缓机体衰老、改善运动功能方面的多重作用机制：通过调节肠道微生态、重塑鞘脂代谢并提升NAD⁺生物利用度，尼古丁在老年小鼠中成功诱导了“代谢年轻化”效应。尽管尼古丁的成瘾性及潜在心血管风险仍需高度关注，但该发现为开发非成瘾性尼古丁类似物或靶向鞘脂-NAD⁺通路的抗衰老干预策略奠定了重要的理论基础。未来研究应致力于验证上述机制在人体中的适用性与安全性，并积极探索更安全、非成瘾性的靶向干预方式，以推动实现延缓衰老、促进健康老龄化的最终目标。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202415311