在医学与科普的世界里，肠道菌群几乎是“全民热词”。有人说它是“第二大脑”，有人称它是健康的“密码箱”。但一个令人震惊的问题摆在我们面前：为什么相同的饮食、同样的营养补充剂，对不同的人会产生截然相反的效果？ 有人因此瘦身、控糖成功，有人却不见好转，甚至健康受损。

来自悉尼大学的最新研究，给出了一个颠覆性的答案——基因能改变肠道菌群组合，从而深刻影响人体对慢性疾病的抵抗力。这项涵盖670只实验小鼠的庞大实验，揭示了一种名为α-防御素26的抗菌肽，如何通过基因差异，重塑肠道微生态，进而决定胰岛素敏感性与代谢命运。换句话说，你的基因，或许正决定着你的菌群，而菌群，又在塑造你的未来健康。

01  基因—胰岛素敏感性的意外联系 

科学家们从小鼠的染色体8号上，找到了一组“与代谢息息相关”的基因簇。它们编码的是防御素类抗菌肽，类似我们体内的小小“抗菌武器”。但出乎意料的是，其中的遗传变异竟然与胰岛素敏感性挂钩。

在670只小鼠的实验中，携带特定等位基因的个体，在进行葡萄糖负荷测试时，血液中胰岛素水平显著降低——整整下降了约50%，但血糖控制能力却更佳。这意味着它们的胰岛素更“高效”，胰岛素敏感性大幅提升。

▲澳大利亚 670 只杂粮食物喂养的多样性近交小鼠胰岛素敏感性的遗传图谱。

进一步的蛋白质组学分析显示，关键分子正是α-防御素26。这种小肽在小肠中表达，与胰岛素敏感性的相关系数达到R=0.73，几乎可以称为代谢命运的“关键按钮”。它的存在，让基因与代谢之间架起了一座看不见的桥梁。

科学界一直在寻找改善胰岛素抵抗的新方法，从运动到药物，从益生菌到饮食方案，而悉尼大学团队的发现则指出：或许我们的基因本身，已经写好了身体对这些方法的反应剧本。

 02  α-防御素26：双刃剑的真相 

既然α-防御素26与胰岛素敏感性相关，那么直接补充，是否就是未来抗糖尿病的神奇疗法？研究团队并未停留在推测，而是用人工合成的α-防御素26，分别给予不同品系的小鼠补充。

结果令人瞠目结舌：

• 在本身表达量较低的小鼠（C57BL/6J）中，补充后表现积极：胰岛素敏感性提升，肠道屏障功能改善，血糖代谢趋向健康。

• 可在另一类小鼠（A/J），即原本α-防御素26水平较高的群体中，却出现了低胰岛素血症、葡萄糖耐受不良，甚至肌肉流失。

▲分析在防御素位点内携带假定胰岛素敏感性等位基因的小鼠的微生物组成和共居效应。

同一种分子，却能在不同基因背景下产生完全相反的效果。α-防御素26，既可能是“良药”，也可能是“毒药”。

这恰好解释了为什么很多健康干预在现实中效果差异巨大：对某些人来说，益生菌或营养补充剂是调节肠道的利器；但对另一些人，却可能激起副作用。背后的根源，不仅是菌群，更是基因决定了菌群如何被重塑。

 03  菌群重塑与慢病防控的新思路 

在补充α-防御素26的小鼠中，研究者还发现了另一个重要变化——Akkermansia muciniphila 的丰度普遍上升。这种黏液降解菌近年来频频出现在顶尖医学期刊，被认为是“代谢健康的守护者”。研究显示，它的增加与体重控制、胰岛素敏感性改善和肠道屏障强化密切相关。

进一步分析表明，α-防御素26不仅影响菌群，还间接改变了胆汁酸谱。胆汁酸是肝脏与肠道之间的重要信号分子，其代谢产物能作用于肠道菌群，再反向影响宿主的代谢系统。这意味着基因—防御素—菌群—胆汁酸—代谢，构成了一个复杂而精巧的环路。

▲C57BL6/J和A/J小鼠血浆胆汁酸浓度和肠道微生物丰度的综合分析。

对慢性疾病，尤其是糖尿病、肥胖、代谢综合征而言，这一发现有着深远意义：

1. 个体化干预：同样的益生菌补充剂，未来可能需要结合基因检测来决定适合人群。

2. 精准医疗前景：α-防御素26或许会成为新药研发的候选分子，但必须明确基因背景。

3. 生活方式指导：基因与菌群的交互，提醒我们单靠饮食和运动并不足够，背后还有更深层的遗传机制在发挥作用。

换句话说，慢病防控的战场，已不再是单一的饮食或药物，而是跨越基因与菌群的全景式干预。

 04  结语升华 

这项来自悉尼大学的研究，让我们第一次清晰地看到：基因能够重塑肠道菌群，而菌群又在决定慢性疾病的轨迹。在未来的医学图景中，糖尿病或肥胖的治疗方案，可能不再是“一刀切”，而是根据个体基因差异，量身定制的精准方案。

这也让我们重新理解健康的本质——它不是孤立的饮食选择或单一的运动习惯，而是基因、菌群与环境的和谐共振。当科学揭示了基因如何拨动菌群这根弦，我们或许正站在抗击慢病的新起点上。

你的身体，不只是你吃了什么，而是你的基因允许你的菌群“演奏”出怎样的乐章。

参考文献 

Genetic variance in the murine defensin locus modulates glucose homeostasis

 View ORCID ProfileStewart W.C. Masson, Rebecca C. Simpson,  View ORCID ProfileHarry B. Cutler, Patrick W. Carlos, Oana C. Marian, Meg Potter, Søren Madsen, Kristen C. Cooke, Niamh R. Craw, Oliver K. Fuller, Dylan J. Harney, Mark Larance, Gregory J. Cooney, Grant Morahan, Erin R. Shanahan, Christopher Hodgkins, Richard J. Payne, Jacqueline Stöckli, David E. James

doi: https://doi.org/10.1101/2024.07.25.605202