人类肠道微生物组是一个错综复杂的生态系统，由居住在人类胃肠道内的数十亿微生物组成。DNA测序的出现，以及随后的宏基因组学，开启了深入探索宿主种群内部和宿主种群之间变异性的时代。微生物群落的复杂组装，以及肠道微生物组与人类健康和疾病之间的相互作用。用于鸟枪法宏基因组测序分析的计算工具的进步使研究人员不仅能够对微生物进行分类学和定量分析，而且还能以亚种和菌株分辨率访问其遗传信息。然而，从大规模宏基因组关联研究中仍有许多信息需要收集，这些研究通常仍然没有解决微生物物种内广泛的遗传和功能多样性。迄今为止探索种内宏基因组变异的少数研究帮助更好地了解宿主与微生物的相互作用。这些研究探讨了人与人之间的菌株传播和生物地理变异性肠道微生物群。以前的研究还确定了与生态位适应和微生物代谢能力相关的亚种功能多样性，包括对人类遗传变异的适应。已发现菌株变异与不同的生命阶段有关，人类生活方式和表型变异性。在疾病的背景下，已经观察到Ruminococcus gnavus分支24以及一组具有贴壁侵袭性表型的大肠杆菌菌株常见于炎症性肠病（IBD）中，该亚种遗传变异性与对免疫检查点癌症治疗的反应有关和微生物免疫原性。最近，每个样本优势菌株之间的种内系统发育关系已经确定了与2型糖尿病相关的大量种内变异，IBD和结直肠癌（CRC）。

2025年4月30日，荷兰格罗宁根大学和格罗宁根大学医学中心遗传学系Jingyuan Fu和Nicola Segata团队在国际期刊《Cell》在线发表题为“Global genetic diversity of human gut microbiome species is related to geographic location and host health”的研究性论文。科学家分析了来自42个国家、共32152份人类肠道元基因组样本，绘制出人类肠道微生物的“族谱地图”。

图1 使用人类肠道宏基因组鸟枪法测序的1660种肠道微生物组的全球系统发育树

分析32152份肠道宏基因组样本（主要来自欧洲，占65%），用StrainPhlAn 4重建1660个物种水平基因组bins（SGBs）的系统发育树，最终聚焦583个样本量≥300的SGBs（涵盖厚壁菌门、拟杆菌门等主要菌门）。

图2 系统发育树的地理分层

地理分层现象：456/583个SGBs的菌株遗传距离与地理距离显著相关（Mantel test，FDR<0.05）。例如：真杆菌（Eubacterium ventriosum）、毛螺菌科物种、扭矩瘤胃球菌（Ruminococcus torques）等呈现强大陆特异性分支。欧洲与北美样本的菌株常聚为一类，而非洲、亚洲样本形成独特分支。分类学富集：毛螺菌科（Lachnospiraceae）和梭菌目（Clostridiales）的地理分层效应显著高于其他类群。因此，确实找到了证据来支持与人类肠道微生物群的种内遗传变异相关的地理变异，微生物系统发育和地理学之间最大的联系可能在被怀疑与人类具有最强共同进化历史的分支中发现。传播率的影响：菌株传播率（同国家不同研究间的菌株共享率）与地理效应呈负相关，即传播能力强的菌株地理分层更弱。

生态位关联：确定了11种与地理分层相关的微生物表型和3个与生态位存在的正相关，包括非西化微生物组、古代粪便样本和非人灵长类动物提示环境选择作用。

图3 长双歧杆菌亚种与年龄和大陆有关

长双歧杆菌在欧洲和非洲婴儿中存在明显年龄相关分化：人类肠道中存在三个主要的长双歧杆菌亚种：长双歧杆菌婴儿亚种，在母乳喂养期间在婴儿体内茁壮成长；一个与长双歧杆菌猪亚种密切相关的过渡亚种，在引入固体食物后在孟加拉国婴儿中高度富集；和B. longum subsp. longum，在1岁后占主导地位。2岁内婴儿富集“婴儿亚种”（含母乳/黏液降解酶）和“suis亚种”（非洲更常见，与辅食适应相关）。成人主导分支为“长亚种”，欧洲婴儿中偶见成人分支菌株（OR=14.2，p=1.37×10⁻⁷）。

图4 瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）分支，其特征是年龄较大且胆汁酸丰度明显

年龄相关性：亚洲（中国90岁以上人群）和欧洲人群中，R.Gnava瘤胃球菌的特定分支与高龄显著关联，该分支在欧洲成人中也与年龄正相关（log-odds=0.03，p=1.88×10⁻⁹），这表明该分支中的R. gnavus菌株往往更常见于老年人个体，与地理来源无关。代谢机制：该分支与血浆胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）水平升高相关，其基因组中胆汁酸代谢基因（如BSH、3αHSDH）和糖代谢基因表达差异显著。这些发现表明，这个富含老年人的R. gnavus分支参与了胆汁酸代谢，总体而言，这似乎表明胆汁酸基因的编码不同，并且与年轻人相比，老年人个体中富集的R. gnavus分支内的糖分解代谢不同。

图5 C. aerofaciens的系统发育树显示一个富含黑色素瘤和前列腺癌的分支

Collinsella aerofaciens的特定分支在欧美黑色素瘤（OR=131.843，p<2×10⁻¹⁶）和前列腺癌患者中显著富集，其基因组中维生素B12合成通路基因过表达。该分支与癌症治疗反应（RECIST分类）及睾酮水平无显著关联，提示其可能参与癌症发生而非治疗应答。另外在结直肠癌（CRC）：亚洲患者与Clostridium fessum相关，欧洲患者与Lachnospira eligens相关。炎症性肠病（IBD）：Blautia wexlerae和普拉梭菌的菌株变异在欧美患者中与疾病状态相关，亚洲患者中也有类似趋势。

总之，这项工作探讨了人类表型变异与肠道微生物种内遗传变异之间的联系，并在此过程中强调了肠道微生物组在菌株水平上的系统发育复杂性。表明系统发育关联通常与小的微生物分支有关，而不是与人类表型或疾病相关的较大亚种实体。鼓励进一步的研究专注于更大的样本量，以增加识别这些与感兴趣表型相关的小分支所需的统计能力。为了进一步提高统计能力，建议包括代表相似人群的公开数据集，这些数据集不太可能包含地理分层，并且相似的分支可能会驱动关联。探索和理解疾病相关分支的常见代谢能力对于促进肠道微生物、健康和疾病之间关系的理解至关重要。

参考文献：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.014